Zwyrodnienie dysku lędźwiowego jest związane z wariantem węglowodanowej sulfotransferazy 3 ad

Wyniki analizy pierwszego etapu z użyciem 10 rodzin południowochińskich wykreślono względem położenia markerów mikrosatelitarnych na różnych chromosomach (szara linia przerywana). Obszary sugestywne (szare strzałki) były następnie analizowane w drugim etapie za pomocą dodatkowych markerów i dodatkowych 8 rodzin; całkowite wyniki tych znaczników oznaczone są niebieskimi okręgami. Wynik 3 został użyty jako próg istotności. (B) Przepływ pracy 4-etapowego GWAS i 3-stopniowe precyzyjne mapowanie CHST3 w identyfikacji potencjalnych wariantów przyczynowych o znaczeniu dla całego genomu (GW). Wskazano liczbę SNP wybranych do analizy na każdym etapie, zastosowaną kohortę oraz całkowitą liczbę przypadków i kontroli w badaniu. (C) Pozycja SNPs w stosunku do CHST3. Fioletowe diamenty, wartości log10 (P); czerwone kwadraty, wartości P 2 znaczących SNP w obrębie 3PUTR w metaanalizie z zastosowaniem 3 kohort populacyjnych; niebieskie kółko, oryginalny SNP z badań GWAS i replikacji. Fizyczna mapa struktury genu CHST3 jest pokazana w odniesieniu do fizycznej pozycji w chromosomie 10. Mapa LD (r2) została wygenerowana z 13 SNP genotypowanych z kohorty SC-1 + SC-2 (n = 2,999). W analizie sprzężeń w drugim etapie dodaliśmy 37 osobników z 8 nowych rodzin (rodziny 11-18, Suplementowa Figura 1), z 19 nowymi markerami mikrosatelitarnymi dodanymi w odstępach 5-cM wokół regionów kandydackich. Jedynie markery w regionie chromosomu 10 wykazywały znaczny wzrost wyniku NPL-Z, podczas gdy markery w innych regionach chromosomowych nie wykazywały zmian ani spadku wyniku NPL-Z (Fig. 1A). Maksymalny wynik punktowy NPL wynosił 3,72 przy 98,96 cM (D10S569) w regionie 10q21,2-q23.1 (72,065. 79,2323 Mb na chromosomie 10). Case-control GWAS zidentyfikował warianty w CHST3 (w 10q21.2-q23.1) przy P <5 × 10. 8. Przeprowadziliśmy badania asocjacyjne z kontrolą przypadku przy użyciu 7 niezależnych kohort (Tabela 1) w GWAS złożonym z 4 etapów, w których liczba SNP uległa zmniejszeniu, a wielkość próby wzrosła na każdym etapie (Figura 1B). W pierwszym etapie przebadaliśmy kohortę japońską (J1; 366 przypadków LDD, 3333 kontroli), stosując HumanHap550v3 Genotyping BeadChip (Illumina). Po dokonaniu oceny jakości danych przeprowadziliśmy test trendu Cochran-Armitage na tych danych kontrolnych na 464,775 SNP w całym genomie. Analiza głównych składowych nie wykazała silnej heterogenności genetycznej (dodatkowa figura 2A), a genomiczny kontrolny współczynnik inflacji (. GC) wynosił 1,03 (dodatkowa figura 2B), co wskazuje na słabą podstrukturę populacji. Następnie wybraliśmy top 1500 SNP zgodnie z wartością P (7,59 × 10. 7. P <3,53 × 10. 3) dla etapu 2, który składał się z genotypowania w drugiej niezależnej kohorcie japońskiej (J2; 544 przypadków, 15800 kontroli), i przeanalizował 1349 SNP po ocenie jakości danych. Jednak żaden z SNP nie osiągnął istotności całego genomu po metaanalizie przy użyciu Mantel-Haenszel w połączeniu minimum P. Dlatego wzięliśmy 10 najlepszych SNP według wartości P do etapu 3, który zawierał dodatkową kohortę japońską (J3; 242 przypadków 622 kontrole) i kohorty z północnych Chin (NC, 572 przypadki, 776 kontroli). Najmniejsza wartość P z etapu 3 była dla rs1245582 (P = 1,46 × 10. 6, Tabela 2). Podczas gdy związek w rs1245582 nie był znaczący dla całego genomu, SNP leży w regionie 10q21.2-q23.1 zidentyfikowanym przez badanie sprzężenia, więc wzięliśmy ten SNP do przodu w celu genotypowania w etapie 4. Tabela Koszerne analizowane na różnych etapach Wykrywanie genów Tabela 2 Powiązanie 10 najlepszych SNP wybranych z połączonej analizy danych GWAS z LDD Dodatkowe próbki dla etapu 4 GWAS obejmowały podzbiór pierwszej kohorty południowo chińskiej (SC-1) zawierającej osoby z ciężkim LDD (SC-1S 270 przypadków, 271 kontroli) i 2 fińskie kohorty (F1, 281 przypadków, 393 kontroli, nr 27 i F2, 118 przypadków, 4642 kontroli, odnośnik 28). Metaanaliza danych z etapu 4 wykazała znaczące powiązanie w genomie z LDD w rs1245582 (iloraz szans, 1,20; 95% CI, 1,13. 1,29, P = 3,73 × 10. 8). W wynikach etapu 4 nie było dowodów na niejednorodność (p = 0,63). rs1245582 znajduje się w bloku LD około 85 kb, zgodnie z japońskimi informacjami w bazie danych International HapMap Project (wydanie 24) (dodatkowa ilustracja 3A). Tylko 3 SNP (rs1245582, rs751450 i rs4148917) w regionie wykazały niskie wartości P (P <2,10 × 10. 4) w drugim etapie naszego badania, a każdy z nich znajduje się w obrębie bloku LD, który pokrywa się z CHST3. Sulfotransferaza-3 węglowodanowa katalizuje przeniesienie siarczanu z 5-fosfosiarczanu 3-fosfadenadenozyny (PAPS) do pozycji 6 reszty N-acetylogalaktozaminy (GalNAc) chondroityny (29) [więcej w: rozgrzewka przed ćwiczeniami, hemoroidy leki bez recepty, chirurgia klatki piersiowej ] [przypisy: jogurt naturalny przepis, ninfomanka cda pl, chirurgia klatki piersiowej ]