Zwyrodnienie dysku lędźwiowego jest związane z wariantem węglowodanowej sulfotransferazy 3 ad 5

T2 MRI prawidłowej osoby i rodziców pacjentów z recesywną dysplazją spondyloepifii nasienną (OMIM 603799) z Omanu (Oman-1) i Hongkongu (HK-1 i HK-2). Zaobserwowano zwyrodnienie dysku o zmniejszonej intensywności NP (różowe strzałki), nieprawidłową płytkę końcową (żółte strzałki) zgodne z węzłami Schmorla i nieregularne ciemne sygnały NP (pomarańczowe strzałki). Dyskusja Definicja fenotypu dla LDD jest złożona. W niniejszym badaniu, ponieważ LDH jest spowodowane zwyrodnieniem dysku lub innymi traumatycznymi zdarzeniami w okolicy lędźwiowej kręgosłupa, uwzględniliśmy to jako podzbiór LDD. Dlatego podczas wykonywania metaanalizy traktowaliśmy wszystkie kohorty jako pojedynczą populację o wspólnych czynnikach dziedzicznych. Heterogenność diagnostyczna w przypadku próbek jest mało prawdopodobna, ponieważ testy heterogeniczności nie były znaczące. Fakt, że niezależne powiązania i badania GWAS zadomowiły się w tym samym regionie w chromosomie 10, dostarcza mocnych dowodów na miejsce występowania podatności na LDD w regionie. Przyjęliśmy strategię początkowego poszukiwania powiązania i powiązania loci za pomocą podejść opartych na genomie w cięższych przypadkach, które mogą mieć większy wpływ na chorobę, a następnie analizę asocjacji w celu precyzyjnego dostrojenia regionów w obrębie istotnych sygnałów sprzężenia / asocjacji. Złożone choroby często obejmują wiele wariantów genetycznych, każdy z niewielkim lub umiarkowanym efektem, zmniejszając siłę analizy sprzężeń w porównaniu z badaniami asocjacyjnymi (37). Nasz wybór wczesnych przypadków z degeneracją dysków miał na celu zmniejszenie heterogeniczności, pracując nad hipotezą, że niektóre warianty są powszechne w tych rodzinach. Co więcej, stosunkowo wysoka odziedziczalność z agregacji rodzinnej i badań bliźniaczych potwierdza pogląd, że przydatne informacje można uzyskać z analizy sprzężeń dla rodzin o wczesnym początku. Nasze dwuetapowe podejście umożliwiło filtrowanie potencjalnych wyników fałszywie pozytywnych i dostarczyło region kandydujący w chromosomie 10. Stosowanie GWAS zawierającego 4 etapy umożliwiło identyfikację SNP (rs1245582) blisko związanego z LDD, z CHST3 jako najbliższym genem. Takie podejście zminimalizowało możliwość fałszywie-pozytywnych asocjacji z powodu stratyfikacji populacji w stadium i zmniejszenia liczby SNP wymaganych do genotypowania w etapie 2. Chociaż istniała różnica wieku pomiędzy grupami przypadków i grup kontrolnych na etapach i 2 (dane nie pokazane ), nie było to czynnikiem zakłócającym, ponieważ związek pozostaje istotny po skorygowaniu o wiek, płeć i BMI za pomocą logistycznego modelu regresji. W etapach 3 i 4, podczas gdy rs1245582 nie wykazywał znaczącego związku, z wyjątkiem chińskiego badania replikacji 2, gdy ustawiliśmy próg istotności na P <0,05, częstość alleli ryzyka w każdym z przypadków i kontroli wykazywała wspólny trend we wszystkich fazy badań stowarzyszenia. Co ważne, to wieloetapowe badanie asocjacyjne i metaanaliza dostarczyły pierwszego dowodu wiążącego LDD z rs1245582 przez obiektywne podejście. Fakt, że rs1245582 znajdował się w obrębie dużego bloku LD, który zawierał tylko CHST3 dostarczył nam dopasowanie na liście genów z naszej analizy sprzężeń i zaufanie do przeprowadzenia szczegółowego badania asocjacyjnego, które uzasadniało CHST3 jako nowatorski czynnik ryzyka z danymi statystycznymi dla całego genomu. znaczenie. CHST3 odgrywa kluczową rolę w utrzymywaniu hydratacji i funkcji chrząstek chrzęstnych. Aggrecan jest najobficiej występującym proteoglikanem w macierzy dyskowej i zawiera liczne boczne łańcuchy siarczanu chondroityny glikozaminoglikanu. Prawidłowe zasiarczenie łańcuchów bocznych glikozoaminoglikanu ma kluczowe znaczenie dla retencji wody w dysku, aby utrzymać prawidłowe ciśnienie osmotyczne, aby przeciwstawić się siłom ściskającym. Zatem aktywność CHST3 będzie ważna dla funkcji IVD. Mutacje CHST3 powodują recesywne formy dysplazji spondyloepiphoussealnej z wrodzonymi zwichnięciami stawów i zmianami kręgów jako główne cechy (OMIM 603799). Nasze odkrycie, że 3 heterozygotyczni rodzice z wcześniej znanymi mutacjami w CHST3, które zaburzają jego aktywność enzymatyczną, wykazało nieprawidłowości w dysfunkcjach zgodne z wcześniejszym pojawieniem się zwyrodnienia w odpowiedniej grupie wiekowej, dostarczając dalszego wsparcia dla CHST3 jako genetycznego czynnika ryzyka degeneracji dysku. Chociaż nie stwierdziliśmy istotnej różnicy w poziomie mRNA CHST3 w tkankach IVD od pacjentów kontrolnych i LDD, może to wynikać z ograniczonej liczby próbek i wynikającego stąd braku mocy statystycznej lub innych nieznanych mechanizmów. Wyjaśnienie będzie wymagało bardzo dużego zestawu próbek IVD. Jednakże znaleźliśmy dowody na poparcie rs4148941-A jako allelu ryzyka czynnościowego, który zmniejsza poziom mRNA dla CHST3 [hasła pokrewne: koktajl z natki pietruszki, towarzystwo diabetologiczne, hemoroidy leki bez recepty ] [patrz też: komputerowy dobór fryzur, rezonans magnetyczny otwarty warszawa, trening umiejętności społecznych scenariusz ]