Wrodzona odporność w centralnym układzie nerwowym czesc 4

Paradoksalnie reakcje mikrogleju na bodźce wrodzone, takie jak układowe LPS, wykazują interesujące właściwości neuroprotekcyjne w systemach eksperymentalnych. W tym paradygmacie (prekondycjonowanie stresu) wyzwania systemowe wywołują reakcje cytokin, które aktywują mikroglej i poprawiają uraz po kolejnych atakach OUN, w tym udarze lub urazie fizycznym (58 . 61). Podstawy molekularne i kliniczne znaczenie prekondycjonowania stresu pozostają niepewne. Przewlekła neurodegeneracja prowadzi również do aktywacji mikrogleju, chociaż wynik aktywacji może być korzystny, szkodliwy lub neutralny. Neurony konstytutywnie wyrażają na powierzchni komórki i wydzielane inhibitory mikrogleju; można sobie wyobrazić, że śmierć lub uszkodzenie komórek neuronalnych usuwa to tłumienie (46). Jeśli tak, odpowiedź mikrogleju na neurodegenerację reprezentuje wyspecjalizowany sygnał niebezpieczeństwa. Modele genetyczne rozwikłały pewien mikroglejowy wkład w neurodegenerację. W genetycznym mysim modelu choroby neuronu ruchowego, ukierunkowana delecja czynnika wywołującego zmutowany gen dysmutazy ponadtlenkowej w mikrogleju znacznie przedłużyła żywotność myszy, nawet jeśli zmutowany transgen był nadal eksprymowany przez neurony i astrocyty (62). Ukierunkowana ablacja genu receptora chemokiny CX3CR1 (wyrażana w OUN tylko przez mikrogleje) moduluje reaktywność mikrogleju, w większości przypadków zwiększając produkcję cytokiny i funkcje efektorowe (63). Myszy z niedoborem CX3CR1 wykazują zwiększony klirens amyloidu w modelach odkładania amyloidu w chorobie Alzheimera (AD) (64), zgodnych z korzystną aktywacją mikrogleju (52, 63, 65, 66). Natomiast niedobór CX3CR1 pogarsza toksyczność w modelach hiperfosforylacji t (67) oraz w modelach obejmujących zarówno patologie, jak i złożone efekty są widoczne w modelach obejmujących obie patologie (68). Amyloid A, główny składnik amyloidu związanego z AD, bezpośrednio aktywuje mikrogleje poprzez szlak inflamasomów NALP3 (36), a następnie wytwarzanie IL-1 (3. może pogorszyć neurodegenerację (69). Astrocyty. Z wyjątkiem mikrogleju i komórek tucznych komórki rezydujące w OUN pochodzą od neuroepitelialnych komórek macierzystych i są klasyfikowane jako neurony i glej, a glej dalej dzieli się na astrocyty, oligodendrocyty i polidendrocyty. Tradycyjny pogląd głosi, że istnieje glej, aby służyć i chronić neurony. Jednak neurony i gleja działają w intymnych połączeniach, aby wspierać każdy aspekt rozwoju i funkcjonowania mózgu (patrz przegląd w pozycjach 70. 74). Astrocyty są najlepiej scharakteryzowanymi wrodzonymi neuroglinami odpornościowymi. Główne funkcje astrocytów obejmują buforowanie potasu CNS, usuwanie i recykling potencjalnie toksycznego glutaminianu, dostosowanie bilansu wodnego i modulowanie aktywności synaptycznej i przepływu krwi. Astrocyty wytwarzają również neurotrofiny i cytokiny przeciwzapalne, takie jak IL-10 (75). Po aktywacji sygnałami TLR i NLR, astrocyty uczestniczą w wrodzonych reakcjach immunologicznych i są głównymi źródłami ośrodkowego układu nerwowego wrodzonych mediatorów stanu zapalnego, w tym kilkoma składnikami dopełniacza, IL-1 p, IL-6 i chemokinami, takimi jak CCL2, CXCL1, CXCL10, i CXCL12 (76. 89). Istotne homeostatyczne funkcje astrocytów są zaburzone podczas reakcji zapalnych, potencjalnie pogarszając wyniki. Na przykład, przekazywanie sygnału CXCL12 do astrocytów promuje fizjologiczne uwalnianie glutaminianu podczas transmisji synaptycznej, a także indukuje uwalnianie małych ilości TNF-a. W stanach zapalnych CXCL12 plus TNF-a sygnał do mikrogleju wytwarzający duże ilości TNF-a. Ta cytokina, w wysokich stężeniach, upośledza zdolność astrocytów do detoksyfikacji glutaminianu, powodując utratę neuronów poprzez mechanizm określany jako. Ekscytotoksyczność. (79, 90, 91). Interakcje mikroglej-astrocyt są również krytyczne w odporności wrodzonej OUN. Odszyfrowanie komunikacji mikrogleju z astrocytem na poziomie molekularnym jest nadal w powijakach, ale już pokazuje, że jest ono obiecujące w identyfikowaniu interesujących celów terapeutycznych (92, 93). W modelu myszy zapalny regulator transkrypcji NF-kB został wyciszony w astrocytach przez transgeniczną nadekspresję naturalnie występującego inhibitora NF-kB (94). Blokowanie przekazywania sygnałów NF-kB w astrocytach przyniosło korzyści w modelach chorób i urazów. zmniejszona śmierć komórek zwojowych siatkówki po urazie niedokrwiennym; poprawa powrotu do zdrowia po urazie rdzenia kręgowego, wraz ze zwiększonym oszczędzaniem i regeneracją aksonów; i zmniejszyło zapalenie w EAE, modelu gryzoni ludzkiej zapalnej choroby demielinizacyjnej MS. Odkrycia te uwypukliły wkład swoistej dla astrocytu sygnalizacji zapalnej dla wielu patologii OUN (94. 98). Interakcje między wrodzonymi komórkami układu odpornościowego a limfocytami T w wrodzonych komórkach układu odpornościowego CNSCNS odpowiadają komórkom T startującym i ich zaleceniom dotyczącym cytokin.
[hasła pokrewne: poradnia laryngologiczna olsztyn, rezonans magnetyczny otwarty warszawa, trening umiejętności społecznych scenariusz ]
[podobne: młody jęczmień a odchudzanie forum, poradnia laryngologiczna olsztyn, ergonomia stanowiska pracy biurowej ]