Wrodzona odporność w centralnym układzie nerwowym ad

W związku z tym, byłoby zbyteczne, aby zapewnić CNS zdolność generowania adaptacyjnych odpowiedzi immunologicznych de novo. BBB ma swoje filogenetyczne pochodzenie w bezkręgowcach i ewoluuje, aby zapewnić precyzyjnie skalibrowane środowisko chemiczne i jonowe w celu optymalizacji funkcji neuronów. Jednak BBB dobrze nadaje się również do hamowania zapalenia OUN poprzez wykluczenie białek osocza, jak również obwodowo uzyskanych wrodzonych i adaptacyjnych komórek odpornościowych i związanych z nimi cząsteczek zapalnych (11, 12). Dodatkowo, miąższowe otoczenie OUN ma działanie przeciwzapalne, z wysokim lokalnym stężeniem cytokin hamujących zapalenie, takich jak TGF-a. i IL-10 i jest pełen gangliozydów, które mogą być toksyczne dla limfocytów T (13. 17). Łącznie, brak rezydentnych DC i względnego środowiska przeciwzapalnego w tkance nerwowej prowadzi do wrodzonych procesów odpornościowych, które są wyciszone i zamknięte w OUN. Nie ma skutecznej zewnętrznej migracji wrodzonych komórek układu odpornościowego OUN, aby wywołać alarm w narządach limfoidalnych, wymagając, aby wrodzone komórki odpornościowe rezydowały bezpośrednio z patogenami i uszkodzeniem tkanek. W wielu okolicznościach komórki rezydentne rekrutują komórki zapalne z krążenia i wchodzą w interakcję z tymi komórkami, aby ułatwić energiczne reakcje zapalne. Rozpoznawanie i odpowiedź na patogeny drobnoustrojów jest główną funkcją wrodzonych komórek odpornościowych. Podstawowe mechanizmy obronne gospodarza działają w mikrogleju i astrocytach, pomimo ich sekwestracji w OUN. Obrona gospodarza zaczyna się od rozpoznania sygnatur strukturalnych charakterystycznych dla patogenów (omówionych w odn. 18. 20). Ostrzeżenia mikrobiologiczne są pośredniczone przez wzory cząsteczkowe związane z patogenami (PAMP) i obejmują produkty bakteryjne, wirusowe i pierwotniakowe (białko, lipid, kwas nukleinowy, węglowodany). PAMP są rozpoznawane przez TLR, które znajdują się na błonie plazmatycznej lub w przedziałach endosomalnych (21). W scenariuszu prototypowym zaangażowanie TLR wywołuje aktywację NF-kB, co skutkuje zwiększoną transkrypcją genów kodujących cytokiny z rodziny IL-1 (Figura 2). Pro-formy otrzymanych peptydów, na przykład pro-IL-ip, pozostają cytoplazmatyczne aż do rozszczepienia enzymatycznego przez aktywowaną kaspazę-1, uwalniając aktywną IL-1P. (22). Rycina 2Wzródło rozpoznania infekcji lub uszkodzenia tkanki. Endogenne DAMP, takie jak HSP lub egzogenne bakteryjne PAMP, aktywują wrodzone komórki odpornościowe ośrodkowego układu nerwowego, angażując receptory powierzchni komórkowej, takie jak receptory TLR. Ligacja TLR inicjuje wewnątrzkomórkową kaskadę sygnalizacyjną, która obejmuje aktywację NF-kB i aktywność MAPK, co prowadzi do utworzenia czynnika transkrypcyjnego AP1. Razem te składniki kierują transkrypcją białek prekursorowych cytokin cytowanych w IL-1 pro. IL-1. i pro-IL-18. NLR są aktywowane przez cytozolowe produkty drobnoustrojowe, zmiany w pH cytosolu lub poziomy potasu często związane ze stymulacją bramkowanego ligandem kanału jonowego P2X7R przez zewnątrzkomórkowe ATP. NLR, takie jak NALP3, są centralnymi składnikami inflammasomów, kompleksów wielobiałkowych, które pośredniczą w aktywacji kaspazy-1, która katalizuje rozszczepianie i dojrzewanie cytokin z rodziny IL-1. Funkcjonalne domeny elementów odpowiedzialnych za inflamację obejmują domeny aktywujące kaspazę i rekrutację (CARD), które są obecne zarówno w kaspazie-1, jak i w pokrewnym apoptozie białku przypominającym Speck, zawierającym CARD (ASC). PYD, domena pirynowa. Aktywacja kaspazy-1 jest inicjowana przez sygnalizację z drugiego zestawu wrodzonych receptorów immunologicznych, określanych jako wiążące nukleotyd domeny wiążące receptory bogate w leucynę (zawierające LRR) zawierające powtórzone receptory. (NLR), których funkcja jest zależna od złożenia dużych (~ 700-kDa) kompleksów nazywanych. Inflammasomami. (23, 24). NLR były intensywnie badane w komórkach krwiotwórczych, w tym w komórkach linii mieloidalnej w OUN, takich jak mikroglej. Nasze rozumienie poszczególnych funkcji NLR jest obciążone nieporęczną i ciągle zmieniającą się terminologią. Największa podrodzina NLR (z 14 członkami) i jedna najbardziej odpowiednia dla zapalenia nerwowego, jest określona jako domena domeny NACHT ., domena LRR ., i domena zawierająca białko zawierające domenę pirydy (NALP) (25). Inflammasomy, zdefiniowane przez ich podstawowe NALP-y, są aktywowane przez cytoplazmatyczną obecność specyficznych składników mikrobiologicznych, produktów powodujących uszkodzenie tkanki lub zmian metabolicznych związanych z zapaleniem, w tym niskiego poziomu potasu cytosolowego (26). W przypadku inflammasomów NALP3, skuteczne bodźce obejmują bakteryjny dipeptyd muramylowy, bakteryjne RNA, ATP i kwas moczowy. Inflammasomes rekrutują i aktywują kaspazę-1, tym samym uzupełniając przekazywanie sygnałów przez TLR w celu wytworzenia dojrzałej IL-1. i IL-18. Inny członek rodziny, IL-33, jest zamaskowany w jądrach komórkowych, uwolniony przez uszkodzenie komórek i unieczynniony przez cięcie kaspazy-1 (27. 29)
[więcej w: trening umiejętności społecznych scenariusz, brak szczęścia w miłości, rozgrzewka przed ćwiczeniami ]
[patrz też: komputerowy dobór fryzur, ptd 2015, trening umiejętności społecznych scenariusz ]