Typowy wariant kanału sodowego serca związany z nagłą śmiercią niemowląt u Afroamerykanów, SCN5A S1103Y

Tysiące ludzi umiera każdego roku z powodu zespołu nagłej śmierci niemowląt (SIDS). Nie rozumie się przyczyny ani podstawy zróżnicowanego rozpowszechnienia w różnych populacjach. Podczas gdy 2 przypadki były związane z mutacjami w typie V ., sercowe kanały sodowe sterowane napięciem (SCN5A),. Powrót do uśpienia. kampania zmniejszyła częstość występowania SIDS, zgodną z rolą czynników środowiskowych w patogenezie choroby. Tutaj badaliśmy SCN5A u Afroamerykanów. Trzy z 133 przypadków SIDS było homozygotycznych pod względem wariantu S1103Y. Wśród kontroli 120 z 1056 było nosicielami heterozygotycznego genotypu, co wcześniej wiązało się ze zwiększonym ryzykiem arytmii u dorosłych. Sugeruje to, że niemowlęta z 2 kopiami S1103Y mają 24-krotnie zwiększone ryzyko wystąpienia SIDS. Okazało się, że kanały Y1103 działające normalnie w warunkach początkowych in vitro. Jako czynniki ryzyka dla SIDS zalicza się bezdech i kwasicę oddechową, Y1103 i kanały typu dzikiego zostały poddane obniżonemu wewnątrzkomórkowemu pH. Tylko kanały Y1103 uzyskały nieprawidłową funkcję, co świadczy o późnych ponownych otwarciach, które są tłumione przez lek meksyletynę. Okazało się, że wariant ten zwiększa podatność na arytmię wywołaną przez kwasicę, interakcję gen-środowisko. Ogólnie, homozygotyczne i rzadkie heterozygotyczne warianty missense znaleziono w około 5% przypadków. Jeśli nasze wyniki zostaną powtórzone, potencjalne badania genetyczne przypadków SIDS i badania przesiewowe z poradnictwem dla zagrożonych rodzin wymagają rozważenia. Wprowadzenie Zespół nagłej śmierci niemowląt (SIDS) jest główną przyczyną umieralności niemowląt w USA wśród wszystkich grup rasowych i etnicznych, co stanowi prawie jedną trzecią zgonów między miesiącem a rokiem życia (1). Straty te utrzymują się pomimo dramatycznej poprawy po wprowadzeniu na rynek w 1994 r.. Back to Sleep. kampania zniechęcająca do snu ze względu na płód dla niemowląt, znany czynnik ryzyka SIDS (2), który wskazuje na rolę środowiskowych czynników stresogennych w zaburzeniu. SIDS definiuje się jako nagłą i nieprzewidzianą śmierć u niemowlęcia bez rozpoznanego letalnego zaburzenia po badaniu, które obejmuje autopsję, badanie miejsca śmierci i przegląd historii (3). Sugerując rolę predyspozycji genetycznych, istnieje znaczna różnorodność SIDS wśród grup rasowych i etnicznych; stawki dla Afroamerykanów i rdzennych Amerykanów są 3 razy wyższe niż dla białych i 6 razy wyższe niż dla Latynosów i Azjatów (1). Podczas gdy wiele rozpoznanych czynników ryzyka sugeruje, że SIDS jest więcej niż jedną jednostką, a jej patogeneza jest wieloczynnikowa, hipoteza sercowa (4, 5) odzyskała wsparcie dzięki identyfikacji w poporodowych próbach genetycznych z przypadków SIDS mutacji w tych samych genach kanałów jonowych, które powodują dziedziczenie i nabył długi zespół QT (LQTS) (6. 11), w kanale potasowym (12) i 2 w kanale sodowym (13). Oprócz SIDS i LQTS, mutacje w SCN5A powodują zespół Brugadów, nagły niewyjaśniony zespół śmierci nocnej (14), idiopatyczne migotanie komór (15), wrodzony zespół zatoki (16) i postępujący wady przewodzenia w sercu (choroba Lenegre-Leva) ( 17). Warto zauważyć, że wiele z tych zaburzeń wiąże się z bradykardią, jedyną stałą, niezakłóconą arytmią obserwowaną w monitorach sercowo-płucnych w przypadkach SIDS tuż przed śmiercią (18). Większość mutacji SCN5A powodujących arytmię powoduje powstawanie kanałów, które działają późno w cyklu sercowym, gdy normalne kanały milczą; taka późna aktywność jest podłożem chaotycznych rytmów i nagłej śmierci (19. 21). U Afroamerykanów powszechny wariant missense SCN5A S1103Y powoduje 8-krotne zwiększenie ryzyka arytmii bez wyraźnej zmiany funkcji kanału in vitro (22). Genetyczną modulację ryzyka przez ekspozycję na czynniki zewnętrzne obserwuje się u pacjentów, którzy noszą warianty kanałów potasowych, które są dobrze tolerowane, dopóki ekspozycja na lek nie wywoła arytmii (10, 11) i jest zgodna z patogenezą wielu trafień w arytmii serca [23]. Aby zbadać wpływ zmian w kanale jonowym na ryzyko wystąpienia SIDS, próbki przebadano pod kątem zmian genetycznych w SCN5A, a atrybuty wariantów kanałów badano w obecności i przy braku stresorów i leków przeciwarytmicznych. Wyniki Analiza kohortowa i genetyczna. 224 potwierdzone autopsją przypadki SIDS w naszym badaniu kliniczno-kontrolnym odzwierciedlają spodziewany rozkład przypadków SIDS w USA ze względu na płeć i pochodzenie etniczne, przy większej liczbie Afroamerykanów niż białych (Afroamerykanie, 133, białe, 86) i mężczyźni niż kobiety (mężczyźni, 106, kobiety, 79). Populacja kontrolna w przypadku afrykańsko-amerykańskich SIDS składała się z 1056 dorosłych Afroamerykanów bez znanych problemów zdrowotnych
[hasła pokrewne: poradnia laryngologiczna olsztyn, trening umiejętności społecznych scenariusz, koktajl z natki pietruszki ]
[hasła pokrewne: ile kalorii ma chleb żytni, gimnastyka korekcyjna zestaw ćwiczeń, skoki spadochronowe łódź ]