Typowy wariant kanału sodowego serca związany z nagłą śmiercią niemowląt u Afroamerykanów, SCN5A S1103Y ad 5

Wstawka: Reprezentatywne ślady prądu S1103 wywołane przez impuls w roztworze bez leku (kontrola) i pierwsza (impuls 1) dla pokazania bloku tonicznego i pięćdziesiątki (impuls 50) dla pokazania bloku fazowego przez 10 .M meksyletyny (mex). Wartości dla bloku tonicznego i fazowego za pomocą meksyletyny, propranololu i amiodaronu podano w Tabeli dodatkowej. (B) Pojedyncze kanały Y1103 badane na wewnętrznych płytkach poza komórkami wykazały, że późne ponowne otwarcie różnych kanałów zostało w pełni stłumione przez 5 .M meksyletyny. . Null ślady przy braku leku (patrz Figura 3B) przy pH 7,4 i 6,7 wynosiły 51%. 4,5% (n = 8 łatek, 742 wyciągnięć) i 52. 2,5% (n = 10 łat, 942 pociągnięć), odpowiednio; puste miejsca o pH 6,7 z lekiem wynosiły 55%. 3,5% (n = 6 łatek, 561 przemiatnięć). Terapeutyczny poziom meksyletyny we krwi wynosi 0,8 . 2,0 .g / ml (3,7-9,3 .M). Paski skali: 2 ms, 200 pA (A); 0,3 pA, 10 ms (B). Dyskusja Allel SCN5A Y1103 był związany z arytmią i nagłą śmiercią w 3 sytuacjach. Afroamerykanie z pojedynczą kopią allelu wykazują 8-krotny wzrost ryzyka arytmii po osiągnięciu wieku średniego (22). Troje rodzeństwa w białym pokroju posiadające pojedynczy allel ma omdlenia, częstoskurcz komorowy, migotanie komór i nagłą śmierć (31). Tutaj homozygotyczne niemowlęta Afroamerykanów niosące 2 allele Y1103 wykazały 24-krotnie zwiększone ryzyko SIDS, z przypadkami SIDS poza HWE. Postawiliśmy hipotezę, że allel jest substratem wydłużenia odstępu QT w sercu i komorowych zaburzeń rytmu w ustalaniu wtórnego prowokacji tolerowanego przez niemowlęta z kanałami typu dzikiego. Wcześniej proponowaliśmy podobny mechanizm do pośredniczenia w pewnych przypadkach arytmii indukowanej lekami, w których aktywność wariantowego kanału jonowego lub był znacznie zwiększony lub nie pojawił się do momentu stresu związanego z działaniem leku (10, 11). W przypadku kanałów sodowych Y1103 zaobserwowano, że kwasoza powoduje późne ponowne pojawienie się funkcji wzmocnienia funkcji, nieprawidłowe zachowanie związane z niebezpieczną arytmią u pacjentów z rodzinnym LQTS spowodowanym mutacjami SCN5A. Działanie kanałów Y1103 w warunkach linii podstawowej było normalne; to sugeruje, że niemowlęta homozygotyczne S1103Y będą miały normalny elektrokardiogram przy braku stresorów i że test ten nie będzie zatem identyfikował tych genetycznie zagrożonych niemowląt. Wreszcie, podczas gdy niniejszy raport koncentruje się na SCN5A S1103Y, wieloczynnikowy charakter SIDS przemawia za badaniem mutacji innych genów sercowych i niekardiicznych. W tym kontekście można zauważyć, że wiele znanych czynników ryzyka SIDS to stresory, które mogą prowadzić do długotrwałego bezdechu i kwasicy oddechowej. częstym zjawiskiem u normalnych niemowląt, które może nasilać się z powodu osłabienia czynności oddechowej w sytuacjach obejmujących sen, zakażenie układu oddechowego, wielu rodzeństwa (zwiększanie ekspozycji zakaźnych), przedwczesne porody i narażenie na bierne palenie papierosów. Przypuszczamy, że zwiększone ryzyko wystąpienia arytmii u starzejących się Afroamerykanów z allelem Y1103 (22) może wynikać z podobnego mechanizmu, to znaczy niskiego wewnątrzkomórkowego pH z powodu kwasicy metabolicznej w słabo perfundowanym mięśniu sercowym karmionym przez miażdżycowe tętnice wieńcowe. Co ważne, wewnętrzne poziomy pH 7,0 i 6,7 stosowane tutaj w celu prowokacji kanałów Y1103 in vitro są istotne dla fizjologii serca. Podczas gdy prawidłowe pH tętnicze wynosi około 7,4, wewnątrzkomórkowe pH miocytów sercowych jest znacznie niższe. Kardiomocyty u znieczulonych, wentylowanych szczurów, królików, psów, owiec i fretek mają wewnętrzne wartości pH między wartościami od 6,9 do 7,1 na początku badania (32,33). Wewnętrzne pH zmniejsza się do 6,6. 6,8 z kwasicą oddechową i / lub niedotlenieniem (34, 35). Ponadto obciążenia kwasowe rozpraszają się powoli w mięśniu sercowym, co sugeruje, że podstawowa mikroheterogenność wewnątrzkomórkowego pH będzie wyraźna pod wpływem stresu (32,36). Należy wyraźnie zauważyć, że zahamowanie nieprawidłowej funkcji kanałów Y1103 in vitro nie wskazuje na skuteczność in vivo, a terapia lekami antyarytmicznymi niesie ryzyko; i odwrotnie, meksyletyna skraca odstęp QT w modelach zwierzęcych i dorosłych z LQTS typu 3 (37), a 2 niemowlęta z LQTS typu 3 leczono meksyletyną i wykazano zarówno tolerancję terapii, jak i skróconą QT (38, 39). Te badania i nasze wyniki sugerują strategię leczenia profilaktycznego, tj. Stosowanie zależnych od stanu blokerów, które są ukierunkowane na późne ponowne otwieranie. Wyniki nie wskazują, że meksyletynę należy podawać niemowlętom RR, aby zapobiegać SIDS w chwili obecnej. Jeśli przyszłe prace potwierdzą naszą konkluzję, że niemowlęta YY są narażone na znaczące ryzyko, najpierw należy przeprowadzić badanie profilaktyczne w celu oszacowania korzyści i ryzyka. Ponadto ważne jest, aby pamiętać, że skład i środowisko kanałów, które badaliśmy w hodowanych komórkach, są jedynie przybliżonymi komórkami serca od pacjentów z SIDS; w rzeczywistości tożsamość podjednostek pomocniczych w ludzkich kanałach sodowych nadal stanowi przedmiot badania (zob
[więcej w: rezonans magnetyczny otwarty warszawa, jogurt naturalny przepis, koktajl z natki pietruszki ]
[więcej w: identyfikator uczestnika zjazdu, zjazd ptd 2015, towarzystwo diabetologiczne ]