Rola CD44 w wywołanym antygenem mysim modelu eozynofilii płucnej ad 6

Ostatecznie, nadwrażliwość dróg oddechowych wywołana alergenem została zmniejszona przez leczenie anty-CD44. CD44 został użyty jako marker komórek T pamięci (25). Głównym ligandem dla CD44 jest HA (2), na którym aktywowane komórki T mogą toczyć się w warunkach fizjologicznego stresu ścinania (3). Zdolność wiązania HA może być indukowana przez aktywację komórek T in vivo lub in vitro (26, 27). Istnieją dowody sugerujące, że CD44 pośredniczy w migracji limfocytów i zwiększa ekspresję CD44 na komórkach T CD4 + w BALF w mysim modelu astmy (11). Te odkrycia sugerują, że rekrutacja limfocytów T do płuc po prowokacji antygenem może być wynikiem zwiększonej ekspresji i aktywacji CD44. CD44 jest również wyrażany na eozynofilach, ale nie opisano możliwego udziału CD44 w adhezji i migracji eozynofilów. Donoszono wcześniej, że pęcherzykowe eozynofile wyrażają wyższe poziomy CD44 niż eozynofile we krwi obwodowej pacjentów z eozynofilowym zapaleniem płuc (12). Inna grupa donosiła, że wysokie eozynofile CD44 były wzbogacone plwociną w stosunku do krwi obwodowej u pacjentów z astmą oskrzelową (28). HA ma wyraźny wpływ na przeżywalność eozynofili poprzez wytwarzanie GM-CSF, w którym pośredniczy częściowo CD44 (13). Podsumowując, CD44 na eozynofilach może odgrywać ważną rolę w alergicznych chorobach dróg oddechowych. W tym badaniu infiltracja obu eozynofili i limfocytów T została zahamowana przez podanie mAb anty-CD44 (Figura 1a i Figura 8a). MAb anty-CD44 mogą przerwać wiązanie CD44 i HA. Użyliśmy KM201, który blokuje wiązanie HA przez CD44 (14). Mechanizm leżący u podstaw działania Ab CD44 wydaje się związany z zahamowaniem rekrutacji eozynofilów lub limfocytów, lub obu, do dróg oddechowych. Łącznie odkrycia sugerują, że CD44 bierze udział w indukowanych alergenem patofizjologicznych reakcjach zapalnych, prawdopodobnie poprzez rekrutację zarówno eozynofilów, jak i limfocytów T, które wyrażają tę cząsteczkę adhezji. Zwiększona ekspresja HA na mikronaczyniowych komórkach śródbłonka została zgłoszona przez bodźce prozapalne (5). Interakcje CD44-HA obejmują zwijanie leukocytów na komórkach śródbłonka (3). Nasze dane sugerują zwiększoną produkcję HA w płucach podczas alergicznego zapalenia i hamującego wpływu na produkcję HA mAb anty-CD44. MAb anty-CD44 może przerywać leukocyty wiążące i komórki śródbłonka. TARC jest chemokiną CC ukierunkowaną na limfocyty, która specyficznie chemoatruje komórki Th2 receptora 4 chemokiny CC (29). TARC jest konstytutywnie eksprymowany w płucu i był regulowany w górę w alergicznym zapaleniu (30). Wytwarzanie TARC w komórkach nabłonka oskrzeli jest regulowane w górę przez IL-4 (31). Eotaksyna CC chemokin jest silnym i specyficznym chemoatraktantem dla eozynofili (32). Wykazano, że białko to odgrywa ważną rolę w infiltracji eozynofilów do tkanek w astmatycznym modelu zwierzęcym (33). Wytwarzanie eotaksyny w komórkach nabłonka oskrzeli było również zwiększone w zapaleniu alergicznym IL-4 (34). Nasze dane sugerują, że mAb anty-CD44 hamowało zwiększone stężenia TARC i eotaksyny w BALF myszy leczonych antygenem przez zmniejszenie wytwarzania IL-4 w drogach oddechowych. Ponadto, ponieważ te chemokiny mogą wpływać na migrację eozynofili i limfocytów, rekrutowane granulocyty eozynochłonne i limfocyty mogą być wyzwalane do uwalniania dodatkowych cytokin w sposób autokrynny. MAb anty-CD44 mogą blokować tę kaskadę. Donoszono, że leukotrieny cysteinylowe powodują kumulację eozynofili w drogach oddechowych (24). W badaniu tym zmniejszeniu liczby eozynofili towarzyszył wyraźny spadek stężeń leukotrienów w BALF u myszy leczonych anty-CD44. Jest możliwe, że leczenie Asc spowodowało rekrutację i aktywację eozynofilów, które uwolniły leukotrieny. Anty-CD44 może hamować migrację eozynofilów, o których uważa się, że wytwarzają leukotrien. Ponadto wykazano, że leukotrieny cysteinylowe są zaangażowane w nadreaktywność oskrzeli indukowaną przez alergen eksponowany u uczulonych myszy i astmatyków (35, 36). W tym badaniu przeciwciało anty-CD44 hamowało indukowaną alergenem nadreaktywność dróg oddechowych na metacholinę (Figura 5 i Figura 8b). Zmniejszenie produkcji leukotrienów cysteinylowych w BALF jest jednym z możliwych mechanizmów działania hamującego na nadreaktywność dróg oddechowych wywołaną przez alergen. Asc nie jest powszechnym antygenem w zapaleniu alergicznym dróg oddechowych; w związku z tym oceniliśmy hamujący wpływ IM7 na zapalenie eozynofilowe i nadreaktywność dróg oddechowych wywołaną alergenem roztoczy, powszechnym antygenem ludzkiej astmy oskrzelowej
[patrz też: sympozjum diabetologiczne zakopane 2015, polskie towarzystwo diabetologiczne, rezonans magnetyczny otwarty warszawa ]
[więcej w: towarzystwo diabetologiczne, sympozjum diabetologiczne zakopane 2015, komputerowy dobór fryzur ]