Receptor estrogenu jest głównym mediatorem wpływu ochronnego antygenu 17 -radestiol na wielkość uszkodzenia w Apoe / myszy

Hamujące działanie estrogenu (17 -estradiol) na miażdżycę zostało dobrze udokumentowane w licznych modelach zwierzęcych, a dowody epidemiologiczne potwierdzają ten efekt ochronny u ludzi. Szczegółowe mechanizmy tej ochrony nie są zrozumiałe, ale większość uważa się, że pośredniczą przez receptory estrogenowe (ER), z których dwa są znane (ERy i ERa). Aby zbadać rolę ER. w działaniu przeciwnowotworowym 17.-estradiolu (E2), myszy płci żeńskie wycięto jajniki, którym brakowało apoE (AAee) lub brak zarówno apoE, jak i ER. (ee), i traktowali połowę z nich E2 przez trzy miesiące. Leczenie E2 kobiet z AAA z wyciętymi jajnikami radykalnie zmniejszyło wielkość zmian chorobowych, a także ich histologiczną złożoność. Stężenie cholesterolu w osoczu było znacząco zmniejszone w tej grupie, chociaż obserwowany zakres ochrony przez E2 był większy niż można by tłumaczyć wyłącznie zmianą poziomów lipidów. W przeciwieństwie do tego, traktowanie E2 samic z wyciętymi jajnikami powodowało minimalne zmniejszenie rozmiaru zmiany i brak zmniejszenia całkowitego cholesterolu w osoczu w porównaniu z myszami bez E2, co wskazuje, że ER. jest głównym mediatorem efektu ochronnego przed działaniem EE. Niemniej jednak, leczenie E2 znacząco zmniejszyło złożoność płytek u samic, chociaż nie w takim samym stopniu jak u kobiet rasy AAee, co sugeruje istnienie zależnego od ER. Efektu chroniącego przed rozwojem oskrzeli E2. Wprowadzenie Choroba niedokrwienna serca (CHD) jest główną przyczyną śmierci w świecie zachodnim (1). Badania epidemiologiczne wskazują, że kobiety przed menopauzą są chronione, ale ryzyko choroby wieńcowej gwałtownie wzrośnie po menopauzie (2). Uważa się, że ta ochrona wynika częściowo z endogennego estrogenu (17 -estradiol lub E2), ponieważ ryzyko jest znacząco zmniejszone przez estrogenową terapię zastępczą (2), chociaż niedawno zakończone badanie kliniczne z użyciem hormonalnej terapii zastępczej nie wykazało ochrony u kobiet z istniejącym wcześniej CHD (3). Egzogenne E2 wyraźnie hamuje postęp zmian w wielu zwierzęcych modelach miażdżycy tętnic, w tym myszy pozbawionej apoE (Apoea /.) (4. 8). Podczas gdy E2 powoduje korzystne zmiany w metabolizmie lipoprotein, wydaje się, że zmiany te stanowią nie więcej niż 50% ochrony u ludzi (9). Ponadto, kilka badań na zwierzętach wykazuje pełną ochronę przed miażdżycą w dawkach E2, które nie zmieniają profilu lipidowego (2). W związku z tym uwaga skupiła się na bezpośrednim działaniu E2 na ścianie naczynia i na procesach związanych z elementami zapalnymi i fibroproliferacyjnymi miażdżycy, w tym: przepuszczalności śródbłonka do LDL (10), utleniania LDL (11, 12), cytokiny i cząsteczki adhezji komórkowej. ekspresja (13. 16), homeostaza cholesterolu makrofagów (17), komórka mięśni gładkich naczyń i proliferacja i migotanie neointimy (18, 19), zwapnienie (20, 21) oraz adhezja i agregacja płytek krwi (22). Długoterminowe skutki E2 są ogólnie przypisywane modulacji transkrypcyjnej docelowych genów poprzez receptory estrogenowe (ER). Te receptory są członkami nadrodziny receptorów hormonów steroidowych aktywowanych ligandem czynników transkrypcyjnych (23), które modulują ekspresję genu bezpośrednio przez elementy odpowiedzi estrogenu w regionach promotora genów docelowych lub pośrednio przez interakcję z czynnikami transkrypcyjnymi, koaktywatorami i kompleksami transkrypcyjnymi, takie jak aktywacja białka-1 (AP-1) (23. 26). Ponadto doniesiono o szybkim, nieniomowym działaniu rozszerzającym naczynia krwionośne E2, które może również obejmować ER (27). Dwa receptory estrogenowe, ER. i ER. zostały scharakteryzowane (28, 29). Są one kodowane w dwóch oddzielnych genach (Esr1 i Esr2), różnią się strukturalnie i funkcjonalnie, i mają wzory ekspresji tkanek, które zachodzą na siebie, ale nie są identyczne (29. 31). Oba receptory ulegają ekspresji w typach komórek ważnych w aterogenezie, w tym komórkach śródbłonka (32) i naczyniowych komórkach mięśni gładkich (33, 34). Receptory estrogenu zostały również wykazane w makrofagach i limfocytach T (35, 36). Określenie względnego udziału dwóch receptorów w ochronie przed miażdżycą jest istotne z osobna, jak również w odniesieniu do potencjalnego zastosowania środków farmaceutycznych swoistych dla każdego typu receptora. Osiągnięto znaczny sukces w wykazaniu mefroniochronnego działania E2 w Apoe. /. myszy (7, 8) i myszy z niedoborem receptora LDL (37). Na przykład, badania reakcji na dawkę z E2 podawanymi w sposób ciągły myszom z niedoborem apoE po usunięciu jajników wykazały, że wysokie poziomy fizjologiczne powodują prawie całkowite zahamowanie progresji zmian miażdżycowych. W związku z tym zastosowaliśmy podobny projekt badania, aby porównać wpływ leczenia E2 na spontaniczny rozwój zmian miażdżycowych w wyciętym z jaj wycinku Apoe. /. myszy (ee), które mają lub nie mają ER. (AAee versus ee)
[więcej w: towarzystwo diabetologiczne, komputerowy dobór fryzur, rezonans magnetyczny otwarty warszawa ]
[hasła pokrewne: ninfomanka cda pl, chirurgia klatki piersiowej, ptd ]