Przywrócenie Ube3a identyfikuje wyraźne okna rozwojowe w mysim modelu syndromu Angelmana ad 5

Jednak ekspresja UBE3A u dorosłych myszy Ube3amp / p + w podejściu wirusowym tylko częściowo odzyskała plastyczność synaptyczną (20). Ta widoczna rozbieżność prawdopodobnie odzwierciedla ograniczoną skuteczność neuronalnej transdukcji in vivo, w której pośredniczy wirus, w porównaniu z bardziej jednorodną biodystrybucją układowo podawanych związków farmakologicznych. Co ważne i zgodnie z naszymi ustaleniami, zgodnie z naszą wiedzą żadne badania na myszach z grupy AS nie wykazały zadawalającego ratowania fenotypów behawioralnych związanych z lękiem i powtarzającymi się zachowaniami podczas leczenia dorosłych, pomimo wielu wysiłków przy użyciu różnych interwencji. Ponadto, godne uwagi jest to, że deficyty behawioralne związane z lękiem i elastycznością behawioralną zmutowanego modelu myszy Syngap1 dla upośledzenia umysłowego również nie zostały uratowane przez dorosłą reaktywację ekspresji genu Syngap1 (12). Te odkrycia mogą sugerować, że okno, w którym aktywacja genowa może poprawić fenotypy związane z autyzmem, zamyka się we wczesnym stadium rozwoju neurologicznego. Co ważne jednak, te obserwacje nie wykluczają możliwości, że bezpośrednie ukierunkowanie na dalsze szlaki sygnałowe może mieć szersze okno interwencji terapeutycznej (21). Ta możliwość jest bardzo dobrze zademonstrowana przez wysoce skuteczną interwencję LPP w zapobieganiu napadom audiogenicznym, w przeciwieństwie do niepowodzenia reaktywacji genu poporodowego w celu zmiany podatności na ataki audiogenne. Zatem, przynajmniej w przypadku podatności na atak, korzyści terapeutyczne związane z przywróceniem utraty etiologicznej UBE3A były gorsze niż osiągane przez ukierunkowanie dalszych mechanizmów, w tym przypadku na AED. Odkrycie to silnie wspiera badanie celów UBE3A i ich dalszych szlaków sygnałowych w celu opracowania leków, które można zastosować jako część komplementarnej strategii terapeutycznej. Wierzymy, że nasze wyniki będą ważne dla informowania o przyszłych badaniach klinicznych AS dotyczących krytycznego okresu interwencji terapeutycznej. Istnieją jednak dwa ważne ograniczenia naszego badania. Po pierwsze, chociaż nasze eksperymenty behawioralne przeprowadzono na izogenicznym tle hybryd F1 z myszami 129 / Sv i C57BL / 6, nie można wykluczyć wpływu wielu heterozygotycznych mutacji, które są powodowane przez każdy z tych wsobnych szczepów, takich jak mutacja Disc1, co jest wspólne dla wszystkich podskoków 129 / Sv (22, 23). Takie mutacje mogą oddziaływać z mutacją Ube3a i przeszkadzać w uzyskaniu ratunkowego zachowania. Aby zminimalizować takie zakłócające efekty, włączyliśmy dopasowane grupy kontrolne dla wszystkich przeprowadzonych eksperymentów. Co więcej, wybraliśmy tylko te zachowania, które konsekwentnie wykazywały solidny i niezawodny powtarzalny fenotyp we wszystkich eksperymentach i dla których wykazaliśmy, że pełne ratowanie można uzyskać po wczesnej reaktywacji genu embrionalnego. Drugim ograniczeniem translacyjnym naszych badań jest oczywiście głęboka różnica w rozwoju mózgu i funkcjonowaniu na poziomie systemów między myszami i ludźmi. Podczas gdy 3-tygodniowa mysz może zadbać o siebie i dorosła dojrzałość jest ukończona w wieku 6. 8 tygodni, ludzie mają bardzo długie dzieciństwo, nawet w porównaniu z innymi naczelnymi. W związku z tym pozostaje bardzo niepewne, w jaki sposób i w jakim stopniu określone okna krytyczne, które określiliśmy, mogą zostać przetłumaczone na ludzi. Ostatnie obszerne badania porównawcze wczesnego dojrzewania mózgu u wielu gatunków ssaków oszacowały, że stopień dojrzewania mózgu obserwowany u 3-tygodniowego szczura myszy jest porównywalny z tym u 2-letniego niemowlęcia (24). Jeśli chodzi o okna okresów krytycznych, jednym z najlepiej przebadanych przykładów jest plastyczność dominacji oka. U myszy okres krytyczny dla uzyskania widzenia dwuocznego kończy się w wieku 4 tygodni. Jednak u ludzi trwa to do około 7 lat (25). Dlatego też, okno możliwości terapeutycznych u pacjentów z ludzkimi AS może być znacznie dłuższe niż u myszy, i może to stanowić powód do optymizmu, że reaktywacja genów może być bardziej skuteczna u ludzi, niż obserwowaliśmy u myszy. Jednakże, niezależnie od precyzyjnej konwersji skali czasu rozwoju, nasze badania sugerują, że wczesna interwencja jest bardzo prawdopodobne, aby określić, w jakim stopniu reaktywacja genowa jest terapeutycznie skuteczna. Oprócz wykazania ważnej roli rozwojowej dla UBE3A, nasze badanie stanowi wyraźny kontrast w porównaniu z podobnym badaniem terapii reaktywacji genów w zespole Retta (11), innym zaburzeniu neurorozwojowego imprintingu, które przypomina klinicznie AS. Podczas gdy wykazujemy, że dorosła reaktywacja Ube3a jest tylko minimalnie skuteczna jako interwencja terapeutyczna w AS, dorosła reaktywacja Mecp2 wydaje się wysoce skuteczna w leczeniu zespołu Retta (11)
[więcej w: ostre zapalenie migdałków, rozgrzewka przed ćwiczeniami, ptd ]
[więcej w: ergonomia stanowiska pracy biurowej, ile kalorii ma chleb żytni, gimnastyka korekcyjna zestaw ćwiczeń ]