Promowanie przeżycia osteoklastów i antagonizmu apoptozy osteoklastów wywołanej bisfosfonianami przez glukokortykoidy

Glukokortykoidy hamują tworzenie kości poprzez hamowanie osteoblastogenezy i zwiększenie apoptozy osteoblastów. Jednak rola resorpcji kości w początkowej fazie szybkiego utraty masy kostnej, charakterystycznej dla osteoporozy wywołanej przez glukokortykoidy, jest niewyjaśniona, a przyczyna skuteczności bisfosfonianów w tym stanie pozostaje nieznana. Donoszono, że w mysich hodowlach osteoklastów glukokortykoidy przedłużyły wyjściowe przeżycie osteoklastów i antagonizowaną indukowaną bisfosfonianami aktywację kaspazy i apoptozę za pośrednictwem działania, w którym pośredniczy receptor glukokortykoidowy. Zgodnie z dowodami in vitro w mysim modelu osteoporozy indukowanej glukokortykoidami liczba gąbczastych osteoklastów wzrosła, mimo że liczba progenitorów osteoklastów została zmniejszona. Ponadto, u myszy otrzymujących zarówno glukokortykoidy jak i bisfosfoniany, oczekiwany proapoptotyczny wpływ bisfosfonianów na osteoklasty został zniesiony, o czym świadczy utrzymanie liczby osteoklastów i, dodatkowo, utrata gęstości kości. Przeciwnie, podawanie bisfosfonianów zapobiegało indukowanej glukokortykoidami apoptozie osteoblastów. Wyniki te wskazują, że wczesna utrata kości z nadmiarem glikokortykosteroidów jest spowodowana wydłużeniem życia wcześniej istniejących osteoklastów, czego nie można zapobiec przez bisfosfoniany. Dlatego też wczesne korzystne działania tych środków muszą być po części spowodowane przedłużeniem życia osteoblastów. Wprowadzenie Niekorzystny wpływ nadmiaru glukokortykoidów na szkielet zaznaczono wkrótce po rozpoczęciu podawania leku (1, 2). W związku z tym gęstość mineralna kości zmniejsza się o 2. 4,5% po zaledwie 6 miesiącach podawania glukokortykoidów zdrowym mężczyznom (3), ale później spada utrata masy kostnej (4). Znaczne dowody wskazują, że zarówno wczesna, jak i późna faza utraty kości są związane ze zmniejszonym tworzeniem kości (3, 5, 6), ale rola resorpcji kości nie została dokładnie określona, a zwiększona, zmniejszona lub niezmieniona resorpcja kości została zgłoszono (5. 11). Leczenie zaburzeń za pomocą metabolitów wapnia, witaminy D lub fluoru ogólnie rozczarowywało (11). Jednak bisfosfoniany najwyraźniej zapobiegają utracie masy kostnej (12) i zwiększają masę kości u pacjentów już otrzymujących glukokortykoidy (13). Bisfosfoniany są silnymi analogami nieorganicznego pirofosforanu, które są całkowicie odporne na hydrolizę enzymatyczną i mają silne powinowactwo do fosforanu wapnia (14). Po wiązaniu się z kością bisfosfoniany są silnymi inhibitorami resorpcji kości ze względu na ich wychwyt przez osteoklasty. Niektóre bisfosfoniany, takie jak etidronian i klodronian, mogą być metabolizowane do cytotoksycznych, niehydrolizowalnych analogów ATP. Silniejsze bisfosfoniany zawierające azot, takie jak pamidronian i alendronian, nie są metabolizowane, a zamiast tego hamują powstawanie prenylacji małych białek wiążących GTP, takich jak Ras (15). Oba mechanizmy prowadzą do apoptozy osteoklastów. Pomimo niepewności co do roli resorpcji kości w patogenezie osteoporozy wywołanej długotrwałym podawaniem glukokortykoidów, korzyści leczenia bisfosfonianami w tym zaburzeniu przypisano wyłącznie działaniu antyresorpcyjnym i zachowaniu lub zwiększeniu gęstości kości (13, 16, 17), ale bisfosfoniany mają również potencjał zwiększenia ogniskowej kości poprzez zapobieganie apoptozie osteoblastów (18, 19). Donieśliśmy wcześniej, że podawanie glukokortykoidów myszom przez 27 dni (okres reprezentujący przewlekłą, a nie krótkotrwałą ekspozycję leku) zmniejsza liczbę progenitorów osteoblastów i osteoklastów, zmniejsza glifowalne obwody osteoblastów i osteoklastów i zwiększa apoptozę osteoblastów (20). Podobnie jak u myszy, zmniejszone obwody osteoblastów i osteoklastów, jak również zwiększona apoptoza osteoblastów, zostały udokumentowane u pacjentów z osteoporozą wywołaną przez glukokortykoidy (11, 20). Jednak rola resorpcji kości we wczesnej fazie utraty masy kostnej wywołanej glukokortykoidem pozostaje niejasna. Obecnie donosimy, że u myszy leczonych glukokortykoidami przez 10 dni liczba osteoklastów kości gąbczastej wzrosła, pomimo zmniejszenia liczby progenitorów osteoklastów w szpiku kostnym. W mysich hodowlach osteoklastów glukokortykoidy zwiększyły przeżycie osteoklastów, antagonizowały indukowaną bisfosfonianami aktywację kaspazy-3, kaspazy-8 i kaspazy-9 poprzez mechanizm wykorzystujący receptor glukokortykoidowy i zapobiegły jednemu ze znanych działań bisfosfonianów, indukcji. osteoklastycznej apoptozy (14). Zgodnie z dowodami in vitro, u myszy otrzymujących zarówno glukokortykoidy jak i bisfosfoniany, oczekiwany proapoptotyczny wpływ bisfosfonianów na osteoklasty został zniesiony, o czym świadczy utrzymanie giętkich liczb osteoklastów i utrata gęstości kości.
[przypisy: gimnastyka korekcyjna zestaw ćwiczeń, towarzystwo diabetologiczne, rozgrzewka przed ćwiczeniami ]
[podobne: identyfikator uczestnika zjazdu, zjazd ptd 2015, towarzystwo diabetologiczne ]