Przywrócenie Ube3a identyfikuje wyraźne okna rozwojowe w mysim modelu syndromu Angelmana ad 5

Jednak ekspresja UBE3A u dorosłych myszy Ube3amp / p + w podejściu wirusowym tylko częściowo odzyskała plastyczność synaptyczną (20). Ta widoczna rozbieżność prawdopodobnie odzwierciedla ograniczoną skuteczność neuronalnej transdukcji in vivo, w której pośredniczy wirus, w porównaniu z bardziej jednorodną biodystrybucją układowo podawanych związków farmakologicznych. Co ważne i zgodnie z naszymi ustaleniami, zgodnie z naszą wiedzą żadne badania na myszach z grupy AS nie wykazały zadawalającego ratowania fenotypów behawioralnych związanych z lękiem i powtarzającymi się zachowaniami podczas leczenia dorosłych, pomimo wielu wysiłków przy użyciu różnych interwencji. Ponadto, godne uwagi jest to, że deficyty behawioralne związane z lękiem i elastycznością behawioralną zmutowanego modelu myszy Syngap1 dla upośledzenia umysłowego również nie zostały uratowane przez dorosłą reaktywację ekspresji genu Syngap1 (12). Te odkrycia mogą sugerować, że okno, w którym aktywacja genowa może poprawić fenotypy związane z autyzmem, zamyka się we wczesnym stadium rozwoju neurologicznego. Continue reading „Przywrócenie Ube3a identyfikuje wyraźne okna rozwojowe w mysim modelu syndromu Angelmana ad 5”

Przywrócenie Ube3a identyfikuje wyraźne okna rozwojowe w mysim modelu syndromu Angelmana czesc 4

Napady drgawkowe powróciły 3 dni po zaprzestaniu leczenia. Procenty wskazują ilość zmutowanych myszy, u których wystąpiły napady drgawkowe po stymulacji audiogennej (patrz również Metody dodatkowe w celu uzyskania bardziej szczegółowych danych eksperymentalnych). Upośledzenie plastyczności hipokampu, mierzone za pomocą LTP u zmutowanych myszy, ulega poprawie po reaktywacji genu zarówno w wieku młodszym (C), jak i (D) dorosłym. Dane reprezentują średnią. SEM. Continue reading „Przywrócenie Ube3a identyfikuje wyraźne okna rozwojowe w mysim modelu syndromu Angelmana czesc 4”

Przywrócenie Ube3a identyfikuje wyraźne okna rozwojowe w mysim modelu syndromu Angelmana cd

Następnie skrzyżowaliśmy myszy Ube3aStop / p + z indukowalną tamoksyfenem linią myszy CreERT + (17) w celu określenia skuteczności reaktywacji Ube3a na późniejszych etapach rozwoju pourodzeniowego. W szczególności indukowaliśmy reaktywację genu Ube3a po 3 tygodniach (u myszy nieletnich.), 6 tygodniach (myszy. U nastolatków.) I w wieku 14 tygodni (myszy. Dorosłe.), Z testami behawioralnymi przeprowadzonymi w średnim wieku 16 tygodni. Odpowiednio 22 tygodnie i 28 tygodni (ryc. Continue reading „Przywrócenie Ube3a identyfikuje wyraźne okna rozwojowe w mysim modelu syndromu Angelmana cd”

Przywrócenie Ube3a identyfikuje wyraźne okna rozwojowe w mysim modelu syndromu Angelmana ad

Samice myszy Ube3aStop / p + skrzyżowano z konstytutywną linią ekspresjonującą Cre z wczesnym embrionalnym początkiem rekombinacji (odnośnik 13 i Figura 1A). Ponieważ ojcowski allel Ube3a jest epigenetycznie wyciszany, myszy z matczyną odziedziczoną kasetą stopu bez ekspresji Cre (myszy Ube3aStop / p +, Cre3) wykazały poważną utratę białka UBE3A (znanego również jako białko powiązane z E6 [E6AP]), porównywalne z zmniejszenie ekspresji UBE3A obserwowanej w tradycyjnym mysim modelu AS z odziedziczoną po matce delecją Ube3a (Ube3am Continue reading „Przywrócenie Ube3a identyfikuje wyraźne okna rozwojowe w mysim modelu syndromu Angelmana ad”

Receptor estrogenu jest głównym mediatorem wpływu ochronnego antygenu 17 -radestiol na wielkość uszkodzenia w Apoe / myszy ad 6

Zatem E2 obniża poziomy mRNA cząsteczek adhezji naczyniowej (13) i białka chemotaktycznego monocytów (15), przy czym oba te efekty prawdopodobnie zmniejszą rekrutację makrofagów do obszaru błony wewnętrznej i ich aktywację. Ponadto Tomita i in. (45) wykazali, że E2 stymuluje aktywność neutralnej esterazy cholesterolu, tym samym hamując gromadzenie się estrów cholesterolu w makrofagach, kluczowy proces tworzenia komórek piankowatych. Wreszcie zależna od ER. Redukcja poziomu cholesterolu w osoczu może nadal przyczyniać się do opóźnienia rozwoju miażdżycy u myszy AAee / E2, chociaż zakres ochrony jest wyraźnie większy niż można przypisać zmianom lipidowym, jak sugerują nasze dane. Continue reading „Receptor estrogenu jest głównym mediatorem wpływu ochronnego antygenu 17 -radestiol na wielkość uszkodzenia w Apoe / myszy ad 6”

Receptor estrogenu jest głównym mediatorem wpływu ochronnego antygenu 17 -radestiol na wielkość uszkodzenia w Apoe / myszy czesc 4

Liczby w świetle wskazują rozmiar uszkodzenia dla każdego przykładu. Uszkodzenia ubytków E2 z brakiem E2 / C (a) i ue / C (b) mają wiele cech złożonych zmian obejmujących włókniste czapki (czarne groty strzałek), rdzenie bezkomórkowe (AC) z rozszczepami cholesterolu (krótkie żółte strzałki), i przyśrodkowe rozszerzenie w przydance (długa żółta strzałka). Należy zauważyć, że uszkodzenie w AAee / E2 żeńskiej (c) jest zasadniczo pasmem tłuszczowym złożonym z makrofagów obciążonych lipidami (komórek piankowatych). Uszkodzenie z żeńskiej / e2 żeńskiej (d) ma włókniste wieczko (czarne groty) oprócz wielu komórek piankowatych. Drugi przykład uszkodzenia z samicy ee / E2 (e) składa się głównie z komórek piankowatych. Continue reading „Receptor estrogenu jest głównym mediatorem wpływu ochronnego antygenu 17 -radestiol na wielkość uszkodzenia w Apoe / myszy czesc 4”

Receptor estrogenu jest głównym mediatorem wpływu ochronnego antygenu 17 -radestiol na wielkość uszkodzenia w Apoe / myszy cd

Dlatego wybraliśmy, jako sposób na usunięcie tych zmiennych zakłócających, wycięcie wszystkich zwierząt doświadczalnych i zastąpienie ich endogennego E2 wszczepionymi podskórnie peletkami uwalniającymi hormony w wieku 30 dni. Peletki, które nominalnie uwalniają 6 .g E2 dziennie i osiągają poziomy w osoczu w zakresie zwierząt w szczytowej rui (7), zostały wybrane na podstawie wcześniej opublikowanych prac wykazujących, że dawka ta była najniższa w stanie powtarzalnie obniżyć lipidy w osoczu i wielkość płytki w Apoe. /. myszy (7, 8). Dane przedstawione w Tabeli pokazują, że udało nam się osiągnąć pożądany status hormonalny zwierząt doświadczalnych. Continue reading „Receptor estrogenu jest głównym mediatorem wpływu ochronnego antygenu 17 -radestiol na wielkość uszkodzenia w Apoe / myszy cd”

Receptor estrogenu jest głównym mediatorem wpływu ochronnego antygenu 17 -radestiol na wielkość uszkodzenia w Apoe / myszy ad

Stwierdziliśmy, że miażdżyca zapewniana przez podawanie E2 jest zasadniczo zniesiona u myszy Aee, które nie mają ER (3, ale miażdżycę tętnic przez inne niż ER. mechanizmy są nadal wyraźnie widoczne. Metody Eksperymenty z myszami przeprowadzono zgodnie z protokołami zatwierdzonymi przez Institutional Animal Care and Use Committee z University of North Carolina w Chapel Hill. Generowanie i stosowanie myszy AAee i ee. Myszy heterozygotyczne pod względem mutacji insercyjnej w ER. Continue reading „Receptor estrogenu jest głównym mediatorem wpływu ochronnego antygenu 17 -radestiol na wielkość uszkodzenia w Apoe / myszy ad”

Receptor estrogenu jest głównym mediatorem wpływu ochronnego antygenu 17 -radestiol na wielkość uszkodzenia w Apoe / myszy

Hamujące działanie estrogenu (17 -estradiol) na miażdżycę zostało dobrze udokumentowane w licznych modelach zwierzęcych, a dowody epidemiologiczne potwierdzają ten efekt ochronny u ludzi. Szczegółowe mechanizmy tej ochrony nie są zrozumiałe, ale większość uważa się, że pośredniczą przez receptory estrogenowe (ER), z których dwa są znane (ERy i ERa). Aby zbadać rolę ER. w działaniu przeciwnowotworowym 17.-estradiolu (E2), myszy płci żeńskie wycięto jajniki, którym brakowało apoE (AAee) lub brak zarówno apoE, jak i ER. (ee), i traktowali połowę z nich E2 przez trzy miesiące. Continue reading „Receptor estrogenu jest głównym mediatorem wpływu ochronnego antygenu 17 -radestiol na wielkość uszkodzenia w Apoe / myszy”

Zwyrodnienie dysku lędźwiowego jest związane z wariantem węglowodanowej sulfotransferazy 3 czesc 4

Nie wykryliśmy znaczącej różnicy w ekspresji COL2A1, innego genu wyrażanego w komórkach dyskowych, w odniesieniu do genotypów dla rs4148941 (Figura 2D), co sugeruje, że efekt jest specyficzny dla CHST3. rs4148941 wpływa na interakcję z miR-513a-5p, zmniejszając poziomy mRNA CHST3. rs4148941 i rs4148949 znajdują się w potencjalnych miejscach wiązania dla regionu zaszczepiającego miR-513a-5p i miR-626, odpowiednio (Figura 2E). Postawiliśmy hipotezę, że allel ryzyka funkcjonowałby poprzez interakcję z miR-513a-5p lub miR-626. W związku z tym przetestowaliśmy wpływ sekwencji CHST3 3. Continue reading „Zwyrodnienie dysku lędźwiowego jest związane z wariantem węglowodanowej sulfotransferazy 3 czesc 4”