Ludzkie fosfolambanowe null daje śmiercionośną rozszerzoną kardiomiopatię, która ujawnia zasadniczą różnicę między myszą a człowiekiem

W przypadku chorób ludzi i eksperymentalnych modeli zwierzęcych, depresyjne leczenie Ca2 + w kardiomiocytach z niewydolnością jest powszechnie przypisywane zaburzeniu funkcji retikulum sarkoplazmatycznego (SR). U myszy, zakłócenie genu złotowego kodującego fosfolamban (PLN) lub ekspresja mutantów dominujących ujemnych PLN wzmacnia SR i funkcję serca, ale skutki mutacji PLN u ludzi są nieznane. Tutaj mutację punktową T116G, zastępującą kodon terminacyjny dla Leu-39 (L39stop), zidentyfikowano w dwóch rodzinach z dziedziczną niewydolnością serca. Osoby heterozygotyczne wykazywały przerost bez zmniejszonego działania kurczliwego. Co znamienne, u obu osób homozygotycznych pod kątem L39 rozwinęła się rozległa kardiomiopatia i niewydolność serca, wymagająca transplantacji serca w wieku 16 i 27 lat. U jednego z eksplantowanych serc zanotowano ponad 50% redukcję mRNA i brak wykrywalnego białka PLN. Ekspresja rekombinowanego złodzieja-L39 w ludzkich embrionalnych komórkach nerkowych (HEK) 293 i kardiomiocytach szczurzych dorosłych nie wykazała złego hamowania SR-Ca2 + -ATPazy i wirtualnej nieobecności stabilnej ekspresji PLN; gdzie wyrażono PLN, było ono niewłaściwie kierowane do cytosolu lub błony komórkowej. Te odkrycia opisują naturalnie występującą utratę funkcji ludzkiej mutacji PLN (null). W przeciwieństwie do zgłaszanych korzyści z ablacji złotego w niewydolności serca u myszy, u ludzi z brakiem złotówki rozwija się śmiertelna kardiomiopatia rozstrzeniowa. Wprowadzenie Niewydolność serca jest główną przyczyną śmierci i niepełnosprawności na całym świecie. W Stanach Zjednoczonych jest to jedyna forma chorób sercowo-naczyniowych, która zwiększa częstość występowania i rozpowszechnienie, z prawie 400 000 nowych przypadków rocznie (1). Chociaż celowanie w oś neurohormonalną w niewydolności serca blokerami receptora a-adrenergicznego i inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę. Poprawiło ogólne rokowanie, niewydolność serca nadal utrzymuje ogólny wskaźnik śmiertelności wynoszący 5 lat około 50% (2). Dlatego w tym zespole potrzebne są nowe cele terapeutyczne. Zmienione cyklizację cyklu Ca2 + jest powszechnie uznawane za przyczynienie się do upośledzenia kurczliwości w ludzkiej i eksperymentalnej niewydolności serca, w tym idiopatycznej kardiomiopatii rozstrzeniowej (3, 4). Skorelowana regulacja cytozolowego Ca2 + przez retikulum sarkoplazmatyczne (SR) miocytów jest wymagana podczas każdego cyklu skurczu i rozkurczu serca. Cytosolic Ca2 + jest zamaskowany w świetle SR przez sercową SR Ca2 + -ATPazę (SERCA2a), umożliwiając relaksację mięśni; następnie przechowywany Ca2 + jest uwalniany przez kanały receptora ryanodiny, aby aktywować skurcz włókien mięśniowych (5). Aktywność SERCA2a jest regulowana odwracalnie przez fosfolamban (PLN), fosfoproteinę 52-aminokwasową (6). Defosforylowany zł wchodzi w interakcję z SERCA2a i hamuje aktywność pompy Ca2 +, podczas gdy fosforylacja białka A przez kinazę białkową poprzez szlak y-adrenergiczny łagodzi jego działanie hamujące i nasila relaksację (6). Dane eksperymentalne uzyskane w przypadku niewydolności serca u ludzi i zwierząt wykazały związek pomiędzy zwiększeniem zahamowania sekwestracji Ca2 + przez SR. to jest, zaburzony wychwyt zwrotny Ca2 +. i dysfunkcję skurczową, sugerującą przyczynową zmianę zmienionego cyklu Ca2 + w rozwoju lub progresji niewydolności serca (7. 9). Zgodnie z tym poglądem, odwrócenie złotego działania hamującego przez dostarczanie genów adenowirusa in vivo poprawia czynność serca w chomika kardiomiopatycznym (10), a niedobór myszy wykazuje zwiększony wychwyt zwrotny Ca2 +, zwiększoną amplitudę przejściową Ca2 + i polepszoną kurczliwość (11. 13). U myszy z zerową złotówką, nadnormalna czynność serca jest stałą cechą, która z czasem nie wpływa na wytrzymałość wysiłku ani skróconą długość życia (13, 14). W sercach ludzkich przewlekła niewydolność serca jest jednak przyczyną rozstrzeni kardiomiopatii (15, 16). Od genetycznej podstawy. Idiopatycznej. rozszerzoną kardiomiopatię ustalono na podstawie badań rodowodowych wykazujących, że do 30% przypadków ma dziedziczną dziedzinę (17), w niniejszym dokumencie staraliśmy się zidentyfikować naturalnie występującą mutację (y) w ludzkim genie PLN, która mogłaby zaburzyć cykliczne krążenie Ca2 +, a zatem przyczyniają się do rozszerzonej kardiomiopatii. Zidentyfikowano mutację skróconą, która spowodowała dramatycznie zmniejszoną zawartość białka PLN i wynikającą z tego utratę inhibicji SERCA 2a, u osób homozygotycznych wiązała się z rozwojem niewydolności serca i wczesnej śmiertelności. Odkrycia te pokazują, że w przeciwieństwie do myszy, u których niedobór fosfolambanu nasila inotropię mięśnia sercowego i lusitropię bez działań niepożądanych, złoty jest niezbędny dla zdrowia serca u ludzi, a jego brak prowadzi do śmiertelnej niewydolności serca. Metody Identyfikacja mutacji i badanie przesiewowe endonukleazami Tru9I
[przypisy: rezonans magnetyczny otwarty warszawa, trening umiejętności społecznych scenariusz, ptd ]
[podobne: hemoroidy leki bez recepty, ostre zapalenie migdałków, młody jęczmień a odchudzanie forum ]