Ludzkie fosfolambanowe null daje śmiercionośną rozszerzoną kardiomiopatię, która ujawnia zasadniczą różnicę między myszą a człowiekiem ad 6

Opisujemy tutaj osoby z rozszerzoną kardiomiopatią, które mają mutację skróconą w genie PLN, która powoduje brak wykrywalnego białka PLN. czyli zero PLN. Ten eksperyment natury jest zatem analogiczny do poprzednio opublikowanej wyceny genowej PLN lub. Nokautu. badania na myszach (11, 12). Najważniejszym odkryciem jest to, że ablacja w PLN u ludzi wydaje się mieć skutki odwrotne do obserwowanych w przypadku ablacji PLN u myszy. Podczas gdy mysz zero-złotowa wykazuje przewlekle zwiększoną podstawową funkcję kurczliwości mięśnia sercowego bez rozwoju niewydolności serca, nawet w zaawansowanym wieku (13), oboje ludzie homozygotyczni pod kątem mutacji PLN-L39 rozwinęli ciężkie rozszerzone kardiomiopatie wymagające przeszczepienia serca we wczesnym wieku i dwa razy osoby heterozygotyczne z niezależnej rodziny również rozwinęły kardiomiopatię z opóźnionym rozszerzeniem. Chociaż nasze odkrycia wskazują na wirtualną nieobecność PLN w sercach homozygotycznych, nie możemy wykluczyć, że bardzo niestabilna / szybko zdegradowana i nieaktywna forma PLN, związana z mutacją PLN-L39stop, może zainicjować ludzką rozszerzoną kardiomiopatię. Mysz była szeroko stosowana jako modelowy system dla ludzkich chorób i do projektowania odpowiednich terapii, ale fenotyp modeli mysich może różnić się od fenotypów obserwowanych w ludzkich chorobach z odpowiednim genotypem (29, 30). W tym badaniu nieoczekiwana różnica między fenotypami sercowymi u ludzi i myszy o zerowych wartościach ujemnych podkreśla potrzebę lepszego zrozumienia nieodłącznych różnic w fizjologii serca i mechanizmach transportu Ca2 + między myszami i ludźmi (31). Serce myszy bije ponad 600 razy na minutę lub około 10 razy szybciej niż ludzkie serce, wskazując na różne mechanizmy regulujące równowagę dynamiczną przepływów Ca2 + kardiomiocytów. Podczas gdy usuwanie Ca2 + z cytozolu podczas rozkurczu serca u myszy opiera się prawie wyłącznie na SERCA2a (92% całości), u ludzi wymieniacz Na + / Ca2 + odpowiada za około jedną trzecią usuwania Ca2 +, przy czym funkcja SERCA2a w dużej mierze odpowiada za pozostałą część (32. 34). Podstawowe białka komór motorycznych są również różne, a ciężki łańcuch a-miozyny dominuje u dorosłych myszy, ale dominuje u ludzi ciężki łańcuch a-miozyny (30). Brak złotego w sercach myszy, działający już w pobliżu ich teoretycznego maksimum, może być zatem mniej szkodliwy niż w wolniejszych sercach ludzkich, po części dzięki regulacyjnym skutkom złotego. U ludzi, którzy są homozygotami pod kątem mutacji PLN-L39stop, PLN nie ma, a SERCA2a powinna być tonicznie odhamowana. to jest aktywowane. przy wzroście inotropii i lusitropii analogicznej do obserwowanej u myszy z zerowym PLN (11, 12). Zwiększona praca serca w ciągu wielu lat mogłaby spowodować hipertrofię komór, co zaobserwowano u niektórych heterozygotycznych osób złodzieja-L39, które mogą następnie przejść do niewydolności komorowej obserwowanej u mutantów homozygotycznych. Rzeczywiście, istnieje wiele przykładów bezpośredniego związku pomiędzy rozwojem niewydolności serca i przewlekłą inotropową stymulacją, takimi jak guz chromochłonny (15) i kardiomiopatiami katecholaminowymi (16), jak również zwiększoną częstością występowania niewydolności serca z polimorfizmów genetycznych, które zwiększają uwalnianie norepinefryny. i receptor .-adrenergiczny (AR) (35). Dla każdego z tych stanów przedłużona, nieuregulowana stymulacja ludzkiego serca powoduje lub przyspiesza postęp niewydolności serca, i to samo może dotyczyć mutanta PLN-L39. Z drugiej strony, przewlekła supresja efektów stymulacji szlaku a-adrenergicznego przez dominujący mutant R9C-PLN powoduje również kardiomiopatię i niewydolność serca (36). Zatem dobra równowaga pomiędzy stopniem zahamowania SERCA2a a powiększeniem o zł jest niezbędna dla normalnej czynności serca. Zmienna ekspresja fenotypu klinicznego, wywoływana przez zł-L39stop, nie jest niczym niezwykłym w dziedzicznej kardiomiopatii (17). W tym badaniu heterozygotyczność złowionego L39stop wiązała się z przerostem u niektórych członków obu rodzin iz wyraźną rozszerzoną kardiomiopatią u innych członków. Jako takie, perturbacje środowiskowe prawdopodobnie przyczynią się do mechanizmu, w którym brak funkcjonalnego PLN wywołuje dysfunkcję serca. Na przykład, u myszy z zerową wartością PLN, uporczywie zwiększony stan inotropowy upośledza funkcjonalne wyleczenie z niedokrwienia (37), a przewlekła adrenergiczna stymulacja zwiększa częstość niewydolności komorowej po niedokrwieniu lub przeciążeniu ciśnieniem (38).
[przypisy: rozgrzewka przed ćwiczeniami, polskie towarzystwo diabetologiczne, trening umiejętności społecznych scenariusz ]
[więcej w: zjazd ptd 2015, towarzystwo diabetologiczne, sympozjum diabetologiczne zakopane 2015 ]