Kluczowa rola dla komórek dendrytycznych plazmacytoidów w ochronie antywirusowej przez mikrobicyd pochwowy CpG ODNa na bazie pochwy

Miejscowe środki bakteriobójcze stanowią obiecujące nowe podejście do zapobiegania zakażeniom HIV i innym zakażeniom przenoszonym drogą płciową. Agoniści TLR są idealnymi kandydatami na mikrobicydy, ponieważ wyzwalają wiele genów antywirusowych skutecznych przeciwko szerokiej gamie wirusów. Chociaż wykazano, że dopochwowe podanie oligodeoksynukleotydów CpG (ODN) i poli I: C chroni myszy przed zakażeniem opryszczką narządów płciowych, mechanizm, za pomocą którego środki te zapewniają ochronę, pozostaje niejasny. Tutaj, pokazujemy, że plazmacytoidowe DC (pDC) są wymagane do ochrony pośredniczonej przez CpG ODNy przeciwko letalnej prowokacji pochwy z wirusem opryszczki pospolitej typu 2 (HSV-2). Co więcej, wykazaliśmy, że komórki zarówno w obrębie krwiotwórczej, jak i podścieliska muszą reagować na CpG ODN przez TLR9 i na IFN-y typu I przez IFN-a. receptor (IFN – R) w celu ochrony. Tak więc, przesłuch pomiędzy pDC a komórkami zrębowymi pochwy zapewnia optymalną skuteczność mikrobicydów. Nasze wyniki sugerują, że ukierunkowane czasowo i przestrzennie celowanie ODN CpG w pDC i komórki nabłonkowe może potencjalnie zwiększyć ich skuteczność jako środków bakteriobójczych, jednocześnie minimalizując związane z nimi odpowiedzi zapalne. Wstęp Zakażenia przenoszone drogą płciową (STI), takie jak HIV-1 i wirus opryszczki typu 2 (HSV-2), stanowią poważny problem dla zdrowia publicznego. Obecnie nie ma skutecznych szczepionek przeciwko czynnikom wywołującym STI. W przypadku braku skutecznych szczepionek, opracowanie bezpiecznego i skutecznego miejscowego środka bakteriobójczego, aby zapobiec przenoszeniu seksualnemu STI, może odgrywać ważną rolę w ogólnoświatowej redukcji transmisji STI i potencjalnie uratować miliony osób straconych na HIV-1 (1) . Obiecującym miejscowym podejściem mikrobójczym jest zastosowanie środków do wywołania niespecyficznego szerokiego stanu antywirusowego w błonie śluzowej narządów płciowych przed spotkaniem z przenoszonymi drogą płciową wirusami. Pod tym względem agoniści TLR stanowią idealnego kandydata, który może indukować stan antywirusowy. Wrodzony układ odpornościowy wyewoluował w celu rozpoznania patogenów, które wchodzą przez różne powierzchnie błony śluzowej i powodują nagłe kaskady zdarzeń prowadzące do obrony przeciwdrobnoustrojowej (2). Różne receptory TLR są wyrażane przez różne typy komórek obecne w błonie śluzowej narządów płciowych (3, 4). Agoniści receptora TLR9 (oligodeoksynukleotydy CpG [ODN]) (5. 7) i TLR3 (poli I: C) (4) zostały z powodzeniem zastosowane w celu zapewnienia pełnej ochrony przed HSV-2 w mysim modelu opryszczki narządów płciowych. Wykazano, że inagulacja CpG ODN przez dopochwowe (ivag) indukuje kilka zmian w błonie śluzowej pochwy. Po pierwsze, CpG ODN indukuje aktywną proliferację nabłonka narządów płciowych (5). Po drugie, wykazano, że różnorodne komórki zapalne gromadzą się w błonie śluzowej pochwy, w tym komórki NK, komórki mieloidalne CDllb + F4 / 80 + i CD11b + CD11c + DC (5, 8). Istnieją sprzeczne obserwacje dotyczące roli komórek T i IFN-y. Poprzednie badanie wykazało, że ochrona wymaga komórek IFN-a, IL-12, IL-18 i T (6), podczas gdy inne wykazały, że całkowita ochrona jest zapewniona przez ODCD CpG w nieobecności jakichkolwiek limfocytów (RAG2a / r. . c. /.) (9) lub IFN-y (5). Jednak dokładny mechanizm komórkowy i molekularny, dzięki któremu CpG ODN zapewnia ochronę przeciwko prowokacji HSV-2, jest niejasny, co może utrudniać kliniczne zastosowanie ODN CpG jako środka przeciwbakteryjnego. W tym badaniu staramy się odpowiedzieć na kilka kluczowych pytań dotyczących mechanizmu ochrony antywirusowej za pośrednictwem CpG ODN .. Po pierwsze, jakie są krytyczne typy komórek, które rozpoznają ODN CpG i pośredniczą w jego zdolności do indukowania stanu antywirusowego, keratynocytów lub komórek krwiotwórczych. Pierwszymi komórkami, które wchodzą w kontakt z ODN CpG są keratynocyty wyściełające jamę pochwową. Znaczenie bezpośredniego rozpoznawania ODN CpG przez keratynocyty dopochwowe in vivo jest nieznane. Ponadto nie jest jasne, czy rozpoznanie ODN CpG przez komórki krwiotwórcze jest wymagane do ochrony. Po drugie, jakie jest znaczenie rekrutacji różnych typów DC do błony śluzowej pochwy w zapewnieniu ochrony przed HSV-2. Po trzecie, są IFN typu I, najsilniejszy zestaw cytokin przeciwwirusowych, wymagany do ochrony pośredniczonej przez CpG ODN. Przeciwko HSV-2. Po czwarte, jeśli IFN typu I biorą udział w tworzeniu stanu antywirusowego u gospodarza, czy działają na keratynocyty, które są głównym celem zakażenia HSV-2 (10), czy też działają na komórki krwiotwórcze i indukują ich aktywność przeciwwirusową. . Aby rozwiązać te problemy, stosując chimeryczne myszy indukowane napromienianiem BM, zbadaliśmy znaczenie różnych typów komórek i ich zdolności reagowania na ODN CpG w nadawaniu stanu antywirusowego gospodarzowi. Ponadto wykazaliśmy, że IFN typu I, ale nie IFN lub IL-12 typu II, odgrywają kluczową rolę w ochronie za pośrednictwem CpG ODN. I że zarówno przedziały zrębowe, jak i hematopoetyczne muszą odpowiadać na IFN typu I dla tego procesu.
[patrz też: ergonomia stanowiska pracy biurowej, skoki spadochronowe łódź, rozgrzewka przed ćwiczeniami ]
[więcej w: młody jęczmień a odchudzanie forum, poradnia laryngologiczna olsztyn, ergonomia stanowiska pracy biurowej ]