Miejscowe Å›rodki bakteriobójcze stanowiÄ… obiecujÄ…ce nowe podejÅ›cie do zapobiegania zakażeniom HIV i innym zakażeniom przenoszonym drogÄ… pÅ‚ciowÄ…. AgoniÅ›ci TLR sÄ… idealnymi kandydatami na mikrobicydy, ponieważ wyzwalajÄ… wiele genów antywirusowych skutecznych przeciwko szerokiej gamie wirusów. Chociaż wykazano, że dopochwowe podanie oligodeoksynukleotydów CpG (ODN) i poli I: C chroni myszy przed zakażeniem opryszczkÄ… narzÄ…dów pÅ‚ciowych, mechanizm, za pomocÄ… którego Å›rodki te zapewniajÄ… ochronÄ™, pozostaje niejasny. Tutaj, pokazujemy, że plazmacytoidowe DC (pDC) sÄ… wymagane do ochrony poÅ›redniczonej przez CpG ODNy przeciwko letalnej prowokacji pochwy z wirusem opryszczki pospolitej typu 2 (HSV-2). Co wiÄ™cej, wykazaliÅ›my, że komórki zarówno w obrÄ™bie krwiotwórczej, jak i podÅ›cieliska muszÄ… reagować na CpG ODN przez TLR9 i na IFN-y typu I przez IFN-a. receptor (IFN – R) w celu ochrony. Tak wiÄ™c, przesÅ‚uch pomiÄ™dzy pDC a komórkami zrÄ™bowymi pochwy zapewnia optymalnÄ… skuteczność mikrobicydów. Nasze wyniki sugerujÄ…, że ukierunkowane czasowo i przestrzennie celowanie ODN CpG w pDC i komórki nabÅ‚onkowe może potencjalnie zwiÄ™kszyć ich skuteczność jako Å›rodków bakteriobójczych, jednoczeÅ›nie minimalizujÄ…c zwiÄ…zane z nimi odpowiedzi zapalne. WstÄ™p Zakażenia przenoszone drogÄ… pÅ‚ciowÄ… (STI), takie jak HIV-1 i wirus opryszczki typu 2 (HSV-2), stanowiÄ… poważny problem dla zdrowia publicznego. Obecnie nie ma skutecznych szczepionek przeciwko czynnikom wywoÅ‚ujÄ…cym STI. W przypadku braku skutecznych szczepionek, opracowanie bezpiecznego i skutecznego miejscowego Å›rodka bakteriobójczego, aby zapobiec przenoszeniu seksualnemu STI, może odgrywać ważnÄ… rolÄ™ w ogólnoÅ›wiatowej redukcji transmisji STI i potencjalnie uratować miliony osób straconych na HIV-1 (1) . ObiecujÄ…cym miejscowym podejÅ›ciem mikrobójczym jest zastosowanie Å›rodków do wywoÅ‚ania niespecyficznego szerokiego stanu antywirusowego w bÅ‚onie Å›luzowej narzÄ…dów pÅ‚ciowych przed spotkaniem z przenoszonymi drogÄ… pÅ‚ciowÄ… wirusami. Pod tym wzglÄ™dem agoniÅ›ci TLR stanowiÄ… idealnego kandydata, który może indukować stan antywirusowy. Wrodzony ukÅ‚ad odpornoÅ›ciowy wyewoluowaÅ‚ w celu rozpoznania patogenów, które wchodzÄ… przez różne powierzchnie bÅ‚ony Å›luzowej i powodujÄ… nagÅ‚e kaskady zdarzeÅ„ prowadzÄ…ce do obrony przeciwdrobnoustrojowej (2). Różne receptory TLR sÄ… wyrażane przez różne typy komórek obecne w bÅ‚onie Å›luzowej narzÄ…dów pÅ‚ciowych (3, 4). AgoniÅ›ci receptora TLR9 (oligodeoksynukleotydy CpG [ODN]) (5. 7) i TLR3 (poli I: C) (4) zostaÅ‚y z powodzeniem zastosowane w celu zapewnienia peÅ‚nej ochrony przed HSV-2 w mysim modelu opryszczki narzÄ…dów pÅ‚ciowych. Wykazano, że inagulacja CpG ODN przez dopochwowe (ivag) indukuje kilka zmian w bÅ‚onie Å›luzowej pochwy. Po pierwsze, CpG ODN indukuje aktywnÄ… proliferacjÄ™ nabÅ‚onka narzÄ…dów pÅ‚ciowych (5). Po drugie, wykazano, że różnorodne komórki zapalne gromadzÄ… siÄ™ w bÅ‚onie Å›luzowej pochwy, w tym komórki NK, komórki mieloidalne CDllb + F4 / 80 + i CD11b + CD11c + DC (5, 8). IstniejÄ… sprzeczne obserwacje dotyczÄ…ce roli komórek T i IFN-y. Poprzednie badanie wykazaÅ‚o, że ochrona wymaga komórek IFN-a, IL-12, IL-18 i T (6), podczas gdy inne wykazaÅ‚y, że caÅ‚kowita ochrona jest zapewniona przez ODCD CpG w nieobecnoÅ›ci jakichkolwiek limfocytów (RAG2a / r. . c. /.) (9) lub IFN-y (5). Jednak dokÅ‚adny mechanizm komórkowy i molekularny, dziÄ™ki któremu CpG ODN zapewnia ochronÄ™ przeciwko prowokacji HSV-2, jest niejasny, co może utrudniać kliniczne zastosowanie ODN CpG jako Å›rodka przeciwbakteryjnego. W tym badaniu staramy siÄ™ odpowiedzieć na kilka kluczowych pytaÅ„ dotyczÄ…cych mechanizmu ochrony antywirusowej za poÅ›rednictwem CpG ODN .. Po pierwsze, jakie sÄ… krytyczne typy komórek, które rozpoznajÄ… ODN CpG i poÅ›redniczÄ… w jego zdolnoÅ›ci do indukowania stanu antywirusowego, keratynocytów lub komórek krwiotwórczych. Pierwszymi komórkami, które wchodzÄ… w kontakt z ODN CpG sÄ… keratynocyty wyÅ›cieÅ‚ajÄ…ce jamÄ™ pochwowÄ…. Znaczenie bezpoÅ›redniego rozpoznawania ODN CpG przez keratynocyty dopochwowe in vivo jest nieznane. Ponadto nie jest jasne, czy rozpoznanie ODN CpG przez komórki krwiotwórcze jest wymagane do ochrony. Po drugie, jakie jest znaczenie rekrutacji różnych typów DC do bÅ‚ony Å›luzowej pochwy w zapewnieniu ochrony przed HSV-2. Po trzecie, sÄ… IFN typu I, najsilniejszy zestaw cytokin przeciwwirusowych, wymagany do ochrony poÅ›redniczonej przez CpG ODN. Przeciwko HSV-2. Po czwarte, jeÅ›li IFN typu I biorÄ… udziaÅ‚ w tworzeniu stanu antywirusowego u gospodarza, czy dziaÅ‚ajÄ… na keratynocyty, które sÄ… głównym celem zakażenia HSV-2 (10), czy też dziaÅ‚ajÄ… na komórki krwiotwórcze i indukujÄ… ich aktywność przeciwwirusowÄ…. . Aby rozwiÄ…zać te problemy, stosujÄ…c chimeryczne myszy indukowane napromienianiem BM, zbadaliÅ›my znaczenie różnych typów komórek i ich zdolnoÅ›ci reagowania na ODN CpG w nadawaniu stanu antywirusowego gospodarzowi. Ponadto wykazaliÅ›my, że IFN typu I, ale nie IFN lub IL-12 typu II, odgrywajÄ… kluczowÄ… rolÄ™ w ochronie za poÅ›rednictwem CpG ODN. I że zarówno przedziaÅ‚y zrÄ™bowe, jak i hematopoetyczne muszÄ… odpowiadać na IFN typu I dla tego procesu.
[patrz też: ergonomia stanowiska pracy biurowej, skoki spadochronowe łódź, rozgrzewka przed ćwiczeniami ]
[więcej w: młody jęczmień a odchudzanie forum, poradnia laryngologiczna olsztyn, ergonomia stanowiska pracy biurowej ]