Estrogen nasila działanie białka receptora komórek T u samic myszy z doświadczalnym zapaleniem mózgu i rdzenia ad 6

Szczepienie białkiem TCR preferencyjnie indukuje komórki podobne do Th2, które hamują aktywację komórek Th1 i przenoszenie EAE przez wydzielanie cytokin regulatorowych, w tym IL-10 i IL-4, ale nie TGF-a. (29, 31). Estrogen podawany na poziomie estrów również zwiększał produkcję IL-10 przez komórki T reaktywne względem TCR, nawet przy braku dodatkowego białka TCR. Ponadto sam estrogen hamował proliferację limfocytów T specyficznych względem Ac1-112, ale miał niewielki wpływ na wytwarzanie cytokin. Jednakże kombinacja obu podejść miała addytywny wpływ na reaktywne komórki BV8S2, które promowały najwyższe poziomy IL-10, a także efekt synergistyczny na komórki T specyficzne dla MBP-Ac1-117, które wyzwalały wytwarzanie zarówno IL-10, jak i IL-10. TGF-y, ale nie IFN-y. Wykazano, że IL-10 jest krytyczną cytokiną regulującą EAE u myszy (39), a ważnym mechanizmem leżącym u podstaw naszych obserwacji jest to, że połączone TCR z terapią estrogenową prowadziły do optymalnej produkcji IL-10 zarówno przez specyficzne TCR, jak i MBP. komórki. Wydaje się prawdopodobne, że dodatkowy estrogen działał bezpośrednio na obu MBP-Ac1-11. i komórki T reaktywne wobec BV8S2 w celu zmodyfikowania ich funkcji. Oprócz naszej niedawnej obserwacji, że ER. jest wyrażany na splenocytach CD4 + od myszy (19), Benten i in. (20) wykazali, że estradiol może wiązać się z błoną plazmatyczną wszystkich komórek T CD4 + (jak również wszystkich CD8 +) poprzez receptory, które nie są klasycznymi genomowymi ER. Wiązanie estradiolu stymulowało dopływ Ca2 + przez kanały Ca2 + i uwalnianie Ca2 + z retikulum endoplazmatycznego, czego skutkiem była upośledzona sygnalizacja przez TCR. Tak więc estrogen mógłby działać poprzez klasyczne lub nieklasyczne ścieżki funkcjonalnego modulowania profili aktywacji i cytokin zarówno patogennych, jak i regulacyjnych komórek T CD4 +. Zwiększone estrogenowo wytwarzanie limfokin przeciwzapalnych przez reaktywne względem TCR komórki T mogło dostarczyć środowiska potrzebnego do wywołania immunologicznego odchylenia komórek T i przeciwciał swoistych względem MBP-Ac1-117, jak sugerowano wcześniej (40. 42). . Autopatologiczne specyficzności komórek T, które zostały wypaczone w celu wytworzenia cytokin Th2, w tym IL-4, IL-10 i TGF-a, powiązano z fenotypem niefenitogennym (43), z wyjątkiem jednej konkretnej, ale nietypowej okoliczności (44). Ponadto, lokalne wydzielanie tych hamujących limfokin przez odchylone lub genetycznie transdukowane patogenne komórki T może chronić przed EAE przez tłumienie patogennych komórek T obserwujących (45. 48). Oczywiste jest, że podstawowe poziomy hormonów jajnikowych wywierają regulacyjny wpływ na EAE, ponieważ kobiety z jajowatą Tg bez wykrywalnego estrogenu lub progesteronu rozwinęły znacznie poważniejszą chorobę niż kobiety z pozorowaną operacją. Działanie estrogenowe w znacznym stopniu hamowało EAE u samic B10.PL, ale miało mniej wyraźny wpływ na samice Tg, być może z powodu wyższej częstotliwości komórek T reaktywnych względem MBP, zapewnianych przez transgen T-. łańcucha łańcuchowego reagujący z Ac1-11. Co interesujące, traktowanie samic Tg z wyciętymi jajnikami 17. -Estradiolem dało porównywalny stopień hamowania EAE, jak u samic Tg sterowanych pozornie (Figura 2), co wskazuje, że to lub blisko spokrewnione analogi estrogenu przyczyniły się do naturalnej regulacji u nietkniętych samic. Jednak w obu przypadkach hamowanie EAE było niepełne, co wiązało się z ograniczonym działaniem estrogenu i niewrażliwym na estrogeny komponentem kaskady encefalitycznej u samic Tg. Podobnie, leczenie białkiem BV8S2 było ostatecznie nieskuteczne w kontrolowaniu EAE u samic Tg, chociaż terapia ta spowodowała znaczne opóźnienie wystąpienia choroby. Ewentualne wystąpienie pełnych objawów EAE u samic Tg leczonych TCR wskazywało również na niepełną regulację przy braku dodatkowego estrogenu. Zasadniczo całkowita ochrona przeciwko EAE obserwowana w przypadku terapii skojarzonej była oczywiście zależna od estrogenu i wyraźnie wiązała się z wysoce kompatybilnymi interakcjami dynamicznymi. Opierając się na dobrze opisanych działaniach estrogenu na tworzenie aktywowanych przez ligand jądrowych czynników transkrypcyjnych, które działają jako górne promotory dotkniętych genów (49), spekulujemy, że dodatkowy estrogen może działać bezpośrednio poprzez klasyczny genomowy ER, zwiększając produkcję IL-10 przez Komórki T reaktywne względem TCR. Wzmocnione poziomy IL-10 mogą następnie skuteczniej skosić odpowiedzi komórek T reaktywnych względem MBP-Acl-ll, aby wytworzyć dodatkową IL-10 i TGF-a. Wykazano, że estrogen, estriol i 17 -estradiol na poziomach ciążowych wzmacniają IL-10, jak również IFN-y, ale nie sekrecję IL-4 lub TGF-a, przez białko specyficzne dla proteiny lipidowej CD4 + (swoiste dla PLP). Komórki T od MS i pacjentów kontrolnych (17, 18). W naszym badaniu sam 17d-estradiol nie zmieniał znacząco IL-10 ani TGF-a. wytwarzanie przez limfocyty T specyficzne dla MBP-Acl-11p, gdy podawane są przy względnie niskich dawkach poziomu estrogenu przy braku białka TCR
[podobne: komputerowy dobór fryzur, ergonomia stanowiska pracy biurowej, ostre zapalenie migdałków ]
[hasła pokrewne: rozgrzewka przed ćwiczeniami, jogurt naturalny przepis, brak szczęścia w miłości ]